2021年12月，《原发性胆汁性胆管炎的诊断和治疗指南（2021版）》重磅发布。指南从流行病学概况、诊断、治疗、并发症处理、特殊人群应对及预后等方面给出了26条推荐意见，极大地规范了原发性胆汁性胆管炎（PBC）的临床诊治。

近日，在“2022年天津市医学会肝病学分会学术年会暨第六届APALD天津市联盟肝病消化年会”上，空军军医大学西京医院韩英教授作“《原发性胆汁性胆管炎的诊断和治疗指南（2021）》解读”学术分享，肝胆相照平台特将精彩内容整理成文，以飨读者。

一、背景介绍

PBC是一种慢性自身免疫性肝内胆汁淤积性疾病，可能与遗传因素及其与环境因素相互作用所导致的免疫紊乱有关。流行病学调查显示：PBC发病率和患病率在全球均呈上升趋势。最近一项荟萃分析估算出中国PBC的患病率为20.5/10万，在亚太地区位居第二位，仅次于日本。

二、疾病诊断

推荐意见1：对病因不明的碱性磷酸酶（ALP）和/或γ-谷氨酰转移酶（GGT）升高者，应常规检测AMA和/或AMA-M2；对于AMA或AMA-M2阴性的患者，可进一步检查抗gp210抗体和抗sp100抗体。(A1)

推荐意见2：对于有典型胆汁淤积生化指标异常、PBC特异性自身抗体（AMA、AMA-M2、抗gp210抗体、抗sp100抗体）阳性者，肝组织病理学检查并非诊断所必需，但是肝组织活检有助于准确评估其病理分期、判断疾病严重程度。(A1)

推荐意见3：有以下情况需行肝组织活检：（1）胆汁淤积生化指标异常，但上述抗体阴性者；（2）PBC患者同时有不明原因转氨酶升高（AST或ALT≥5×ULN），或临床怀疑合并其他疾病者[如自身免疫性肝炎（AIH）、非酒精性脂肪性肝炎或药物性肝损伤（DILI）等]；（3）PBC患者对熊去氧胆酸（UDCA）生化应答不佳时。(C1)

推荐意见4：符合下列3条标准中的2项即可诊断为PBC：（1）反映胆汁淤积的生化异常如ALP和GGT升高，且影像学检查排除了肝外或肝内大胆管梗阻；（2）血清AMA/AMA-M2阳性，或其他PBC特异性自身抗体如抗gp210抗体、抗sp100抗体阳性；（3）肝活检有非化脓性破坏性胆管炎和小胆管破坏的组织学证据。(A1)

PBC的诊断中要尽量开展抗gp210抗体和抗sp100抗体的检测。荟萃分析表明，对于AMA阴性者，抗gp210抗体和抗sp100抗体诊断PBC的敏感度分别为23%和25%，但特异度很高（分别为99%和97%）。

三、治疗与随访

（一）一线治疗及评估

推荐意见5：PBC患者应长期口服UDCA（13~15 mg·kg-1·d-1）治疗，分次或一次服用。治疗过程中需动态监测体质量变化，并及时调整UDCA剂量。(A1)

推荐意见6：UDCA治疗6~12个月时应进行生化应答评估。对疾病早期患者（病理学分期为Ⅰ~Ⅱ期）可使用巴黎Ⅱ标准：UDCA治疗1年后，ALP及AST≤1.5×ULN，总胆红素正常。对中晚期患者（病理学分期Ⅲ~Ⅳ期）可使用巴黎Ⅰ标准：UDCA治疗1年后，ALP≤3×ULN，AST≤2×ULN，胆红素≤1 mg/dL。(B2)

PBC患者生化应答标准具体如下，最常用的还是巴黎标准。

之所以要制定PBC的生化应答标准，是因为对UDCA应答良好的患者，长期预后更佳。

（二）二线治疗

推荐意见7：对UDCA生化应答不佳的患者，可加用奥贝胆酸（OCA）进行联合治疗，剂量为5~10 mg/d。对于目前或既往有肝硬化失代偿事件（腹水、肝性脑病、食管胃静脉曲张破裂出血）、凝血功能异常及持续性血小板减少者，禁用OCA。代偿期肝硬化患者使用OCA，需严密监测疾病变化。(A1)

推荐意见8：对UDCA应答不佳的患者，也可联合苯扎贝特（400 mg/d）或非诺贝特（一般常用剂量为200 mg/d）治疗。不推荐肝硬化失代偿期患者使用贝特类药物。此外，使用贝特类药物时，需注意监测提示药物性肝损伤的指标（尤其是胆红素变化），以及其他相关副作用。(B1)

1. 奥贝胆酸（OCA）

Ⅱ期、Ⅲ期随机、双盲、安慰剂对照临床试验显示，对UDCA生化应答欠佳的患者，加用OCA（10mg或者5~10mg剂量滴定）治疗能显著改善肝脏生化指标。Ⅲ期后续开放研究以及另一项随机、双盲Ⅲ期临床试验也证实OCA可以显著降低UDCA应答欠佳PBC患者的ALP、总胆红素、直接胆红素，以及GLOBE和UK-PBC评分。Ⅲ期临床试验的后续亚组分析显示，OCA治疗3年后，17例PBC患者的肝纤维化分期、细胆管反应、胆管缺失等病理改变获得改善或保持稳定。

OCA的主要副作用为瘙痒和乏力，其发生率分别为77%和33%。其中，瘙痒的发生呈剂量依赖性。需要注意的是，病例报道显示OCA可导致严重的肝脏失代偿事件，美国食品和药物管理局对OCA发出新的警告，限制其在晚期肝硬化患者（出现肝性脑病、腹水、食管胃底静脉曲张等失代偿事件或持续性血小板减少）中使用。

2. 贝特类药物

最近一项多中心、随机、安慰剂对照Ⅲ期试验证实，UDCA联合苯扎贝特可改善对UDCA生化应答欠佳患者的生化指标。苯扎贝特还可改善PBC患者瘙痒症状。非诺贝特和苯扎贝特在PBC患者的生化缓解率方面相当，但要关注其不良反应，如消化道反应、骨骼肌相关的不良反应以及转氨酶升高等。

（三）肝移植治疗

推荐意见9：对MELD评分＞15分或Mayo评分＞7.8分的失代偿期肝硬化患者，或有严重顽固性瘙痒的患者，应进行肝移植评估。(C1)

推荐意见10：肝移植后需继续使用UDCA治疗，以预防和减少PBC的复发。(A1)

推荐意见11：目前尚无足够数据来推荐PBC肝移植后的最佳免疫抑制药物和方案选择。(C2)

PBC患者肝移植后长期生存率高，但是存在一定复发风险。肝移植后5年、10年和15年的PBC复发风险分别为22%、21%~37%和40%。有研究提示，与他克莫司相比，肝移植术后应用环孢素A复发率低。移植术后应继续常规使用UDCA，可有效降低PBC的复发，指南作为A1进了推荐。

（四）并发症的治疗

1. 疲劳和瘙痒

推荐意见12：目前尚无针对乏力的特异性治疗药物，主要是针对引起乏力的其他因素进行治疗，如贫血、肝外自身免疫性疾病、睡眠障碍和抑郁症等。(C1)

推荐意见13：考来烯胺（4~16 g/d）是治疗瘙痒的一线药物，需注意应与其他药物（尤其是UDCA）间隔4~6 h服用，以避免影响其他药物的吸收。(B2)

推荐意见14：对考来烯胺无效或不耐受的瘙痒患者，可试用利福平每天100~300 mg，但需严密监测肝功能变化，以及时发现可能出现的药物性肝损伤。(C2)

2. 眼干和口干

推荐意见15：干眼症患者首选人工泪液治疗，效果欠佳者可试用毛果芸香碱或西维美林。如仍效果不佳，可使用环孢素眼用制剂或利福舒特眼乳剂。(C1)

推荐意见16：有口干和吞咽困难的患者，可尝试非处方唾液替代品；仍有症状者，可使用毛果云香碱或西维美林增加液体分泌。(C1)

3. 骨质疏松

推荐意见17：对所有PBC患者，尤其是绝经后妇女，应进行血清维生素D水平评估，并密切监测骨质疏松风险。(C2)

推荐意见18：对无肾结石病史的PBC患者，每日通过饮食或者补充剂摄入钙800~1200 mg、维生素D 800~1000 IU，以防止骨质疏松。(C2)

推荐意见19：骨质疏松症患者可使用双膦酸盐治疗（阿仑膦酸盐70 mg/周或伊班膦酸盐150 mg/月或其他同类药物）；但在食管静脉曲张患者中须谨慎应用，并应监测其出血风险。(C2)

四、特殊人群

（一）临床前PBC及单纯AMA阳性

推荐意见20：仅AMA或AMA-M2阳性，但肝脏生化（特别是ALP、GGT）正常、且无其他慢性肝损害证据者，尚无法诊断为PBC，应每年随访胆汁淤积的生化指标。对于有慢性肝损害临床证据、IgM升高、GGT升高者，可考虑行肝组织活检，明确是否存在PBC。(C2)

法国一项前瞻性、多中心队列研究发现，在AMA阳性且ALP正常的人群中，PBC的5年发病率为16%。近期奥地利的一个单中心研究报道，122例仅AMAs阳性者经过平均5.8年的随访，10.2%进展为PBC。早期的一项研究也发现，对26例AMA阳性且ALP正常的PBC一级亲属进行长达8.9年的随访，1例（4%）最终发展为PBC。

韩英教授领衔的一项单中心研究，共纳入了148例AMA阳性，ALP正常的病人，115例进行肝脏病理活检，77例诊断为PBC，67%的AMAs阳性，ALP正常者，经病理证实，诊断为PBC。进一步分析数据，AMA阳性，ALP正常且超过42岁的病人，IgM＞0.773正常上限值，是诊断PBC的可靠指标，可以启动UDCA治疗。

（二）PBC-AIH重叠综合征的诊断

推荐意见21：PBC-AIH重叠综合征的诊断，应在满足PBC三条诊断标准中两条的同时，满足AIH三条诊断标准中的两条（1+2或1+3）：（1）中-重度淋巴细胞、浆细胞性界面炎；（2）AST或ALT≥5×ULN；（3）IgG≥1.3×ULN或ASMA阳性。其中肝组织活检存在中-重度淋巴细胞、浆细胞性界面炎，是诊断重叠综合征必备条件。(C2)

推荐意见22：对有中度界面炎的PBC-AIH重叠综合征患者，可使用UDCA联用免疫抑制剂治疗；也可使用UDCA单药初始治疗，应答不佳时再加用免疫抑制剂治疗。(C2)

推荐意见23：对有重度界面炎表现的PBC-AIH重叠综合征患者，应使用免疫抑制剂治疗，包括糖皮质激素单药治疗，或糖皮质激素联合硫唑嘌呤50 mg/d或吗替麦考酚酯0.5~1.0 g/d。(C2)

巴黎标准并不适用于中国重叠综合征的诊断。国内一项前瞻性研究发现，在PBC患者中使用IgG≥1.3×ULN的界值筛出对激素应答良好的PBC-AIH重叠综合征患者的敏感度为60%、特异度为97%。因此，我国患者中将IgG的诊断界值下调为1.3×ULN更为合适。

（三）妊娠

推荐意见24：育龄期PBC患者可以妊娠，但已有肝硬化者妊娠后母婴并发症的风险增加。有限的数据显示UDCA在妊娠期（包括妊娠早期）是安全的，可在权衡利弊并充分知情同意的基础上应用UDCA。(C2)

妊娠期间使用UDCA的安全性和耐受性良好，因此多数学者主张在整个妊娠期间继续使用UDCA，以防止PBC疾病进展。

五、预后与展望

推荐意见25：男性和肝硬化是PBC患者发生HCC的独立危险因素，需每6个月复查腹部超声和/或甲胎蛋白（AFP）。(B1)

推荐意见26：可采用预后模型（如GLOBE模型、UK-PBC模型）来评估PBC患者经UDCA治疗后的临床预后。(C2)

目前关于PBC仍存在以下问题，需要未来进一步研究、努力：1. PBC的病因和发病机制尚未完全阐明，缺乏针对病因的治疗，仍需探索治疗的新靶点；2. 我国仍缺乏PBC系统流行病学资料；3. 对于UDCA生化应答不佳的患者，尤其是已经出现肝硬化及肝硬化失代偿者的二线治疗药物选择、药物的疗效及副作用仍待进一步解决；4. 特殊类型的PBC，如合并自身免疫性肝炎、临床前PBC的诊治仍缺乏统一的标准和更多的临床依据。

参考文献

[1] 中华医学会肝病学分会 . 原发性胆汁性胆管炎的诊断和治疗指南(2021 )[J]. 中华内科杂志, 2021, 60(12): 1024- 1037.

[2] Zeng N, Duan W, Chen S, et al. Epidemiology and clinical course of primary biliary  cholangitis  in  the  Asia-Pacific region: a systematic review and meta-analysis[J]. Hepatol Int,   2019, 13 (6): 788 -799.

[3] Zhang Q, Liu Z, Wu S, et al. Meta‑analysis of antinuclear antibodies in the diagnosis of antimitochondrial antibody‑negative primary biliary cholangitis[J]. Gastroenterol Res Pract,   2019, 2019: 8959103.

[4] Nevens F, Andreone P, Mazzella G, et al. A placebo‑controlled trial of obeticholic acid in  primary biliary cholangitis[J]. N Engl J Med, 2016, 375 (7): 631 ‑ 643.

[5] Trauner M, Nevens F, Shiffman ML, et al. Long‑term efficacy and safety of obeticholic acid  for patients with primary biliary cholangitis: 3 ‑year results of an international open‑label     extension study[J]. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2019, 4 (6): 445 ‑453.

[6] Parés A, Shiffman M, Vargas V, et al. Reduction and stabilization of bilirubin with  obeticholic acid treatment in patients with primary biliary cholangitis[J]. Live Int, 2020, 40 (5): 1121-1129.

[7] Bowlus CL, Pockros PJ, Kremer AE, et al. Long‑term obeticholic acid therapy improves histological endpoints in patients with primary biliary cholangitis[J]. Clin Gastroenterol Hepatol,  2020, 18 (5): 1170 ‑ 1178.

[8] Montano ‑Loza AJ, Hansen BE, Corpechot C, et al. Factors associated with recurrence of primary biliary cholangitis after liver transplantation and effects on graft and patient survival[J].   Gastroenterology, 2019, 156 (1): 96 ‑ 107.

[9] Jacob DA, Neumann UP. Bahra M, et al. Liver transplantation for primary biliary cirrhosis: influence of primary immunosuppression on survival[J]. Transplant Proc, 2005, 37 (4): 1691 ‑ 1692.

[10] Dahlqvist G, Gaouar F, Carrat F, et al. Large‑scale characterization study of patients with antimitochondrial antibodies but nonestablished primary biliary cholangitis[J]. Hepatology,   2017, 65 ( 1): 152 ‑ 163.

[11] Zandanell S, Strasser M, Feldman A, et al. Low rate of new‑onset primary biliary   cholangitis in a cohort of anti‑mitochondrial antibody‑positive subjects over six years of follow‑up[J]. J Intern Med, 2020, 287 (4): 395 ‑404.

[12] Wang Q, Selmi C, Zhou X, et al. Epigenetic considerations and the clinical reevaluation of  the overlap syndrome between primary biliary cirrhosis and autoimmune hepatitis[J]. J    Autoimmun, 2013, 41 : 140 ‑ 145.

专家简介

韩英 教授

空军军医大学西京医院消化内科主任

教授、博士生导师、陕西省教学名师

长江学者特聘教授

军队科技领军人才

中华医学会内科学分会主任委员

中华医学会肝病学分会副主任委员

中国医师协会内科医师分会副会长

获省部级科技成果奖一等奖两项

吴杨奖获得者

承担国家自然科学基金-国际合作项目、十三五重点研发计划、重大新药创制专项、陕西省科技惠民计划等多项重大科研课题。在Hepatology、J Hepatol、J Autoimmu等肝病和免疫性疾病权威杂志发表SCI论著70余篇