2018年，诺贝尔生理学奖或医学奖授予了美国的James Allison和日本的Tasuku Honjo教授，以表彰两位及其团队在肿瘤免疫治疗上的巨大贡献。

肿瘤患者免疫力下降，肿瘤细胞大量增殖的原因，是肿瘤细胞上的PD-L1蛋白能与T细胞上的PD-1蛋白结合，从而释放抑制信号，抑制T细胞活化并导致T细胞凋亡。

PD-1/PD-L1免疫疗法是当前备受瞩目的新一代抗肿瘤疗法，旨在利用人体自身的免疫系统对抗肿瘤细胞。通过PD-1或PD-L1抑制剂，阻止PD-1和PD-L1的识别，从而恢复T细胞的正常识别和防御攻击功能，杀死肿瘤细胞。

PD-1/PD-L1抑制剂作用机制

美国第39位总统卡特在接受靶向放疗和免疫治疗后，医生在给他做完最近一次脑部磁力共振扫瞄后，没有发现此前在他大脑中出现的黑色素瘤或新的癌细胞，这也证明PD-1/PD-L1免疫疗法在治疗肿瘤方面的潜力。

PD-1/PD-L1疗法对有些患者无效

PD-1/PD-L1免疫疗法，能够治疗多种类型的肿瘤疾病，有效改善患者的总生存期给肿瘤治疗带来划时代的变革。但在临床实践过程中发现，PD-1/PD-L1 疗法虽然卓有成效，但个体差异却很大，部分患者获得了显著的效果，还有部分患者无效。

在著名医学期刊《新英格兰医学杂志》上发表一项PD-1抗体治疗晚期实体瘤临床试验研究，包含黑色素瘤、非小细胞肺癌、前列腺癌、肾癌、结直肠癌等。在可以评估反应的236名患者中，非小细胞肺癌患者(76名患者中的14名)的累积反应率(所有剂量)为18%，黑色素瘤患者(94名患者中的26名)为28%，肾细胞癌患者中为27%(33名患者中的9名)，结直肠癌和前列腺癌患者中未观察到客观反应。累计反应率比例的结果仍然不令人满意！

随着研究的深入，越来越多的患者无法在免疫治疗中获益的现象被披露，以及生物机制也得到了具体阐述。以黑色素瘤、肺癌、结直肠癌为例，一起来看看具体哪些患者对PD-1/PD-L1疗法无效！

黑色素瘤：特定基因的表达影响PD-1的疗效

发表在《Cell》杂志上的一项研究中，研究人员分析了治疗前黑色素瘤活组织样本的体细胞突变体和转录组，以确定可能影响患者对PD-1疗法敏感性或抵抗性的因素。结果发现，整体高突变负荷与改善生存相关，响应PD-1疗法的患者拥有丰富的DNA修复基因BRCA2突变。

BRCA2突变影响疗效

研究人员还发现抗PD-1疗法的肿瘤表现出一种转录组特征，统称IPRES特征，其中同时表达上调的基因参与了间充质转化调节、细胞粘附、细胞外基质重塑、血管再生和伤口愈合，这表明诱导这些特征可能会对抗PD-1/PD-L1疗法反应产生负面的影响。

先天抗PD-1治疗的转录组学特征

肺癌：EGFR突变人群PD-1疗效差

免疫治疗是非小细胞肺癌治疗的研究热点，大多研究集中在驱动基因阴性的非小细胞肺癌治疗。TKI是驱动基因阳性非小细胞肺癌患者的标准治疗，EGFR突变是晚期非小细胞肺癌患者最常见的突变类型，约见于50%的患者。那么，EGFR突变的NSCLC患者，是否能够应用免疫治疗呢？免疫治疗的神奇疗效能够让EGFR突变的患者同样受益吗？

将EGFR突变患者纳入研究对象的免疫治疗临床研究的结果汇总如下：

如上图所示，我们可知，免疫单药治疗EGFR突变非小细胞肺癌患者的对免疫治疗响应率普遍低下，疗效不尽人意。

有科学家针对该现象做出了科学假设：在CD73过表达的EGFR突变肿瘤中，CD73也与干扰素γ信使RNA特征的表达减少有关，CD73通过降低T细胞活化和效应功能导致免疫抑制，从而降低了PD-1/PD-L1治疗的益处。

结直肠癌：PD-1对微卫星稳定型基本无效

在顶级医学杂志《新英格兰医学杂志》上发布了一项评估微卫星不稳定和微卫星稳定结直肠癌患者免疫治疗疗效的Ⅱ期临床研究。共纳入33名结直肠癌患者纳入研究，其中微卫星不稳定11名，微卫星稳定21名，均接受Pembrolizumab治疗。

结果显示，微卫星不稳定结直肠癌队列免疫治疗客观缓解率（ORR）和无进展生存率（PFS）分别为40%（10例患者中的4例）和78%（9例患者中的7例）；微卫星稳定结直肠队列则分别为0%（18例患者中的0例）和11%（18例患者中的2例）。

微卫星不稳定结直肠癌队列未达到中位无进展生存期和总生存期(OS)，但在微卫星稳定结直肠癌队列中分别为2.2个月和5.0个月。

微卫星稳定性与微卫星不稳定型PFS/OS对比

研究表明，免疫治疗对于微卫星稳定型基本无效，ORR/PFS/OS都没有明显改善。

免疫细胞治疗对30多种实体瘤有效

PD-1/PD-L1治疗一旦有效，获益显著，但由于个体差异明显，有的患者则是无效。随着研究的深入，PD-1/PD-L1治疗无效的生物机制将会越来越清晰，从而可以采取更多措施来使这类人群也能在免疫治疗中获益。

在当下，免疫治疗的另一个分支——免疫细胞治疗同样受人瞩目。其中，广谱性免疫细胞治疗，如NK、CIK、DC-CIK等广泛应用在各大实体瘤中，如肺癌、乳腺癌、结直肠癌、肝癌、胃癌等，且并未出现对部分患者无效的情况。

CIK细胞国际注册中心（IRCC）在国际期刊Journal of Cellular Physiology发表了一篇综述文章，收集了2010-2020十年间使用CIK细胞治疗的临床试验结果，包括了 30 多个不同实体肿瘤的 4,889 名患者单独使用 CIK 细胞或与常规或新型疗法联合治疗。

结果显示：CIK细胞治疗显著提高了患者的无进展生存率和总体生存率，并且拥有积极的安全性，副作用往往较低，常见副作用主要是Ⅰ-Ⅱ级毒性。

具体而言，一项针对230名肝细胞癌患者的多中心III期试验表明，CIK组的无复发生存期延长为44个月，对照组为30个月；在一项研究中研究了CIK细胞和化疗联合治疗对术后非小细胞肺癌的影响，每组有68名患者；接受自体CIK细胞免疫治疗的患者的OS显著延长了8个月，3年OS率显著增加。

免疫细胞治疗常常与手术、放化疗、靶向治疗，甚至与PD-1/PD-L1联合使用，有效降低常规疗法的副反应，延长患者的生存期，提升患者的生存质量，被央视誉为“肿瘤绿色疗法”，不失为肿瘤患者新的治疗策略选择！

广谱性免疫细胞治疗已经在临床应用与转化上有着二十多年的历程，安全性与有效性得到保证；非特异性细胞治疗，如CAR-T在血液瘤上已经成功上市，在实体瘤领域，CAR-T、TCR-T、CAR-NK、CAR-M等正在不断攻坚中，有望成为实体瘤患者未来一线治疗的新选择！

参考文献：

1.Safety, Activity, and Immune Correlates of Anti–PD-1 Antibody in Cancer. N Engl J.2012

2.Genomic and Transcriptomic Features of Response to Anti-PD-1 Therapy in Metastatic Melanoma.cell.2016

3.PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency.N Engl J.2022

4.Ten-year update of the international registry on cytokine-induced killer cells in cancer immunotherapy.Journal of Cellular Physiology.2020