在试验设计上，IMspire150研究先为患者进行了28天的卡比替尼和维莫非尼导入靶向治疗，之后，患者每2周静脉注射阿替利珠单抗 840mg+卡比替尼60mg每天一次（每21天休息7天）+维莫非尼720mg每天2次 vs 患者每2周安慰剂+卡比替尼60mg每天一次（每21天休息7天）+维莫非尼960mg每天2次。采取这样的试验设计，是因为早期基础研究发现，靶向治疗开始后免疫微环境会出现一系列有利于免疫治疗的变化。

该研究结果显示，三药联合治疗组的中位PFS为15.1个月，安慰剂组为10.6个月，疾病进展或死亡风险显著降低22%（HR=0.78），可显著改善晚期黑色素瘤的无进展生存期。两组的ORR相似（66.3% vs 65%），但三药联合治疗组的中位DoR达到了20.4个月，而安慰剂组仅为12.5个月。目前，OS数据尚不成熟。三药联合治疗组的中位OS为28.8个月，93例（36%）死亡；安慰剂组的平均OS为25.1个月，112例（43%）死亡。OS的危险比为0.85（95%CI:0.64～1.11，p=0.2310）。

表1 IMspire150研究的疗效

图1 IMspire150研究中的PFS对比

在安全性方面，在阿替利珠单抗三药联合组中观察到的安全性与各个药物的已知安全性一致。

三药联合组观察到的最常见的不良事件（≥20％）为皮疹（75％），肌肉骨骼疼痛（62％），疲劳（51％），肝毒性（50％），发热（49％），恶心（30％），瘙痒（26％），水肿（26％），口腔炎（23％），甲状腺功能减退（22％）和光敏反应（21％）。

联合治疗组与靶向组分别有12.6%和15.7%的患者因不良事件停止所有治疗，联合治疗组反而更低。

皮肤黑色素瘤是来源于皮肤黑色素细胞的恶性肿瘤。皮肤黑色素瘤虽只占皮肤癌总体的2%，但是由于其恶性程度高，侵袭性强，容易发生脑转移，是死亡率最高的皮肤癌类型。尽管医疗技术的不断进步革新在一定程度上延长了患者生存期，减少了病死率，但是皮肤恶性黑色素瘤的发病人数正逐年增长，且上升幅度明显。

我国黑色素瘤与欧美白种人差异较大，两者在发病机制、生物学行为、组织学形态、治疗方法以及预后等方面差异较大。在亚洲人和其他有色人种中，原发于肢端的黑色素瘤约占50%，常见的原发部位多见于足底、足趾、手指末端及甲下等肢端部位，原发于黏膜，如直肠、肛门、外阴、眼、口鼻咽部位的黑色素瘤约占20%～30%；而对于白种人来说，原发于皮肤的黑色素瘤约占90%，原发部位常见于背部、胸腹部和下肢皮肤；原发于黏膜的黑色素瘤只占1%～5%。

黑色素瘤的基因突变发生率比较高，常见的突变基因包括BRAF、MAPK和NRAS等，其中BRAF是一种原癌基因，约50%黑色素瘤患者携带BRAF V600E突变。BRAF突变后可激活RAS/RAF/MEK/ERK通路，从而促进肿瘤发生。

黑色素瘤的常规治疗方法包括手术、化疗和放疗等，大部分早期黑色素瘤通过手术治疗可以治愈，晚期黑色素瘤术后多需要辅助治疗，以降低复发和转移风险。

术后辅助治疗中，证据最多的是高剂量a-2b干扰素治疗，最新的辅助治疗方案包括BRAF抑制剂联合MEK抑制剂（辅助治疗BRAF突变的患者）或者使用PD-1单抗，但后两种治疗方案没有中国人的循证医学证据和应用经验。

晚期黑色素瘤的全身治疗以分子靶向药物、化疗、免疫治疗为主。维莫非尼是唯一获得中国食品药品监督管理局批准治疗晚期BRAF V600E突变黑色素瘤的分子靶向药物。化疗药为传统的细胞毒性药物，包括达卡巴嗪、替莫唑胺、福莫斯汀、紫杉醇、白蛋白紫杉醇、顺铂和卡铂等，达卡巴嗪是化疗药物当中的金标准。整体而言，黑色素瘤化疗的有效率不高，约10%～15%。目前获得美国FDA批准的黑色素瘤免疫治疗药物包括PD-1 抗体/CTLA-4 抗体和IL-2，能显著延长晚期皮肤黑色素瘤患者的生存时间，但在中国黑色素瘤患者中的疗效有待进一步研究证实。

IMspire150研究证实了，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗+MEK1/2抑制剂卡比替尼（cobimetinib）+BRAF抑制剂维莫非尼（vemurafenib）这一『免疫+双靶向』三药联合方案，在晚期BRAF V600突变的黑色素瘤的有效性和安全性，成功地为靶向治疗与免疫治疗的治疗策略优化提供了新的证据。

不管是免疫治疗，还是靶向治疗，都属于精准治疗。精准治疗的前提就是准确找到适用人群，在患者特定突变水平应达到一定的标准(表达阳性)的前提下，此类药物才能发挥出最好的治疗效果。鹍远基因一直致力于用精准诊断助力临床医生的精准治疗，让癌症患者获得有效安全的抗癌治疗。在黑色素瘤的精准诊断方面，鹍远基因目前拥有基于NGS高通量测序技术，自主研发的“OncoAim®/ PlasAim®黑色素瘤个性化用药套餐”.该检测涵盖了46靶向基因和30个化疗基因，包括黑色素瘤最常见的BRAF、MAPK和NRAS基因突变，检测靶点全面，可用于组织和血液检测，能帮助临床医生为黑色素瘤患者合理准确选择靶向药和化疗药，让癌症患者在治疗中少走弯路，用精准的个性化“特效”方案，离康复更近一步！

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参考资料:

[1]FDA approves atezolizumab for BRAF V600 unresectable or metastatic melanoma

From https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-atezolizumab-braf-v600-unresectable-or-metastatic-melanoma

[2] Gutzmer R, Stroyakovskiy D, Gogas H, et al. Atezolizumab, vemurafenib, and cobimetinib as first-line treatment for unresectable advanced BRAFV600 mutation-positive melanoma (IMspire150): primary analysis of the randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2020;395(10240):1835-1844. doi:10.1016/S0140-6736(20)30934-X

[3] Luke J J , Flaherty K T , Ribas A , et al. Targeted agents and immunotherapies: optimizing outcomes in melanoma[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2017.

[4]黑色素瘤诊疗规范（2018年版）

http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7659/201812/b21802b199814ab7b1219b87de0cae51.shtml

[5]Flaherty K T , Puzanov I , Kim K B , et al. Inhibition of Mutated, Activated BRAF in Metastatic Melanoma[J]. New England Journal of Medicine, 2010, 363(9):809-819.返回搜狐，查看更多