GIP拮抗剂的设计理念，来自于统计学数据。MariTide是Amgen与冰岛子公司 deCODE Genetics 的共同开发资产。deCODE Genetics在一项体重指数（BMI）与罕见基因变异关联的研究中，在多个国家生物库种的数十万个人类数据中寻找那些低BMI的相关变异，试图从这些“瘦人”的基因变异中，在不掌握机理的情况下通过“归纳”的逻辑手段寻找开发减肥药的灵感，对药物开发的靶标方向指点迷津。

deCODE 在研究中发现了 GIP受体基因中具有统计学显著性的变异。GIP 及其受体参与调节餐后胰岛素水平。表达GIP的相关基因所发生的变异与低BMI之间存在着潜在的关联，Amgen的进一步研究证实了这个发现，GIP受体基因的变异导致了GIP受体活性降低，因此为开发人员指点了GIP受体拮抗剂的方向。虽然GIP具有类似于GLP-1的生物学功能，即在进食后刺激胰岛素分泌，但Amgen却反其道而行之地开发起了一手促进GLP-1而另一手打压GIP的GLP-1激动剂/GIP拮抗剂类型药物，这种一般是火焰一半是海水的新颖机制在减肥药中非常罕见（图2）。

图2. MariTide的药物作用机理示意图。

（图片来源：Amgen）

在MariTide结构骨架中，药物设计人员首先确定了抗GIP抗体的主体，之后在这个抗体主链上偶联了两种GLP-1受体激动剂，搭建起了MariTide这个极为特殊的抗GIP抗体/GLP-1激动剂类型的多肽-抗体偶联物Peptibody。Amgen 的临床前研究证实，这种针对这两个关键代谢途径的双重作用比单独使用 GLP-1 或 GIP 抗体对减肥有更强的效果。

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MariTide临床表现

MariTide的I期临床数据显示，到第 85 天，多次递增剂量队列（每月一次给药）的体重平均百分比变化范围从最低剂量 (140mg) 的 -7.2% 到最高剂量 (420mg) 的 -14.5%（安慰剂调整后-16%），治疗期结束后仍保持这种状态（图3）。大多数治疗中出现的不良事件（TEAE）都是轻微且短暂的。大多数 TEAE 与胃肠道相关，最常见的是恶心和呕吐，大多数事件在 48 小时内得到缓解。大约在第 125 天，患者的体重开始回升。尽管如此，接受最高剂量的患者在第 207 天（距离最后一次给药两个半月）仍然维持了减轻10% 体重的成果（图3），这是一个非常重要的发现。

Amgen表示，将研究第二阶段进行季度维持剂量的研究，同时还会延长更多患者的研究时间点，包括糖尿病患者。MariTide这种维持减重效果的表现，可能与其单克隆抗体的成分有关，这使得它在体内的半衰期比其他类型的药物长。研究发现，即便药物不再在体内循环，人们似乎仍能保持体重减轻。

图3. MariTide第一阶段减重数据图。

（图片来源：Amgen）

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MariTide如何竞争Wegovy与Zepbound

到目前为止，MariTide 的效果看起来与诺和诺德的 Wegovy 和礼来的Mounjaro 在关键肥胖试验中相似时间点所观察到的效果具有竞争力。在 Step-1 中，Wegovy 在 12 周时体重减轻了约 6%（研究对象同时患有2型糖尿病），而在 Surmount-1 研究的12周，最高剂量的 Mounjaro 使体重减轻了约 9% 。

Novo 和 Lilly 的疗法每周给药一次；而MariTide的给药频率为每月一次，如果它的每季度一次给药的试验成功的话，MariTide在这一方面的优势将进一步放大。MariTide 与Semaglutide和tirzaptide的潜在区别在于其耐受性高和给药频率较低。研究作者表示，随着时间的推移，MariTide 的剂量可能会有效地逐渐减少，服用频率也有可能降低。目前，一项 II 期试验 (NCT05669599) 正在评估 MariTide 强度较低的给药方案的疗效，预计将于今年晚些时候得出试验结果。

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MariTide需要面对的问题

考虑到MariTide的部分GIP拮抗剂特性，目前还有一个问题，即GIP 拮抗剂是否有使糖尿病恶化的风险？它对糖尿病患者血糖的影响将受到密切关注。如果MariTide在以后的试验中表明它只能用于没有糖尿病的肥胖患者，那么它的市场将受到极大的限制。

Amgen的 MariTide 有望成为一种治疗肥胖的新方法，提供更持久的减肥效果，并可能随着时间的推移灵活地减少剂量。MariTide 的持续效应可能使其成为治疗肥胖及其相关健康风险的更优疗法，并将加深GIP受体激动剂或者拮抗剂对于减肥效果影响的认识，有望引领机理方面的突破。

参考资料：

[1] Cairns, E. Amgen tries something new in obesity. Evaluate. 05. 12. 2023.

[2] Amgen presents new AMG 133 phase 1 clinical data at WCIRDC 2022. Amgen Press Release. 01. 12. 2022.

[3] Walker, M. Amgen’s Innovative Approach to Obesity Management: MariTide and the Future of Weight Loss Medications. Medriva. 05. 02. 2024.

[4] James, D. Amgen's Novel Weight Loss Drug Shows Potential for Longer Lasting Effect With Less Frequent Dosing Than Wegovy, Zepbound. PharmExec. 06. 02. 2024.

[5] Chen, E. Wegovy is usually taken indefinitely. Amgen wants a version that can be tapered down. STAT. 05. 02. 2024.

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