MYC在慢性肝病中的改变

越来越多的研究表明，MYC在慢性肝病中发挥重要作用。病毒性肝炎、酒精相关肝病、非酒精性脂肪肝病以及相关的肝纤维化和肝硬化中，MYC信号通路被激活或富集，与肝癌的发展密切相关。

病毒性肝炎，特别是乙型肝炎病毒引起的肝病，导致MYC扩增和过表达，与不良预后有关。乙型肝炎病毒相关的肝硬化和肝癌样本中MYC表达明显高于非病毒相关的样本。HBV的X蛋白可以直接激活MYC，促进肝癌的发生。

酗酒也会引起MYC过表达，加速酒精相关肝病的发展。在NAFLD中，MYC上调参与了糖酵解和内质网应激的调节。此外，肠道中的MYC可能通过产生GLP-1促进全身代谢性疾病。

肝癌发生过程中的MYC作用

MYC基因位于染色体8q24.1区域，包括MYC的基因在多种肿瘤中易于发生拷贝数变异。在肝细胞癌中，多个队列的全外显子测序显示MYC基因拷贝数显著增加。在TCGA-LIHC中，62%的病例归因于MYC的扩增和增益，高表达与扩增呈显著相关。在胆管细胞癌中，MYC基因没有显著扩增，但影响ICC向肝细胞癌的转变。在婴儿肝母细胞瘤中，MYC与β-连环蛋白的协同作用可以诱导肿瘤发生，而MYC单独过表达也能快速诱导HB形成。这表明MYC在肝癌的发生中起到关键作用。

MYC在肝癌发展中的作用机制：

MYC与其他肝癌驱动基因或信号通路的共同激活可以高效而迅速地诱导小鼠形成肝肿瘤。在人工诱导的肝细胞器官中，MYC过表达可以通过激活线粒体-内质网耦合诱导细胞成为肝细胞癌。在人体肝细胞中，MYC单独过表达可能难以使肝细胞恶性转化，但与TP53R249S突变的共同作用可能导致肝细胞转化为肝细胞癌细胞。这表明MYC与其他肝细胞癌驱动基因或信号通路的共同作用可能是肝细胞癌的启动因素。

MYC对肝癌分化和生长的影响：

MYC的激活与分化障碍相关，肿瘤细胞重新分化可能导致肿瘤缩小。在肝癌发展过程中，表现出肝细胞分化的标志物逐渐减少，而表现出分化不全的标志物增加。MYC推动组织和谱系的去分化，可能通过表观遗传改变（H3K4me3和H3K27ac）实现。MYC和HRAS通路的共同激活可以诱导体内肝肿瘤中去分化基因的表达。

MYC在肝癌中的治疗机遇与挑战

尽管在过去几十年中MYC的研究取得了显著进展，而且在肝癌中引起了越来越多的关注，由于其无序的三维结构和缺乏酶活性，尚未开发出直接作用于MYC的药物。考虑到直接靶向MYC的困难，目前存在一些替代方法可以针对MYC。其中一些方法已在肝癌的临床前模型中得到广泛考虑：

MYC药物汇总

降低MYC蛋白和mRNA水平的药物：

PKF118-310、PKF115-584、CGP049090：靶向TCF4/β-catenin，处于临床前阶段。

JQ1、SF1126、AZD5153、ARV-825、BETd-260：靶向BRD4，处于临床前阶段。

DCR-MYC（MYC的siRNA）：在Ib/2期中止。

OTX-2002：靶向MYC，处于1/2期。

靶向MYC相互作用的蛋白的药物：

10058-F4、10074-G5、Omomyc：靶向MYC-MAX，处于临床前阶段。

OMO-103：靶向MYC-MAX，处于1/2期。

UNC0642：靶向G9a，处于临床前阶段。

WDR5-0103、PHA-767491、THZ1：分别靶向WDR5、CDK9、CDK7，处于临床前阶段。

AAV-shVPS72：靶向VPS72，处于临床前阶段。

靶向MYC下游的药物：

GSK3326595：靶向PRMT5，处于临床前阶段。

MLN0128：靶向mTORC1和mTORC2，处于临床前阶段。

Palbociclib：靶向CDK4，处于临床前阶段。

合成致死类药物：

AZD7762：靶向CHK1，处于临床前阶段。

Dinaciclib：靶向CDK9，处于临床前阶段。

其他：靶向BRD4、G9a、Src/Bcr-Abl、FAK、PDE5等，处于临床前阶段。

总结

肝癌的预防和治疗是全球性难题，目前的效果有待提高。MYC是肝癌中的主要驱动基因之一，对肿瘤有重要影响，包括促进肝癌发生、增殖、转移、代谢改变和免疫环境重构。尽管对MYC的治疗策略在研究中取得了进展，但仍有许多未解决的问题，如MYC在微环境中的调控、靶向治疗的优化、不同策略的比较等。这些问题反映了对MYC在肝癌中机制的研究仍需进一步深入，为未来可能的靶向治疗提供基础。

来源：国际肝胆资讯返回搜狐，查看更多