转录因子YIN-YANG 1（YY1）,又称为δ、NF-E1、UCRBP、CF1,是锌指类转录因子GLl-Kruppel 家族中一员。YY1是多功能蛋白,参与调控正常的生理过程,如发育、分化、复制和细胞增殖。YY1具有抑制和激活转录的双重功能,由于其在转录中的双重作用,YY1被称为阴阳因子1。越来越多的研究表明,转录因子YY1通过与不同的蛋白辅助因子相互作用调控肿瘤相关基因,在肿瘤的发生、发展中发挥重要作用。我们针对近几年YY1与肿瘤相关研究进行总结,展望其在肿瘤治疗中的前景。

YY1基因位于人类14号染色体端粒区,q32．2。YY1蛋白含有414个氨基酸残基,相对分子质量为65 000。在靠近YY1的N2末端处有一个酸性区域,紧接着的是连续12个组氨酸的序列和一段富含Gly和Ala的区域。YY1的C端的4个锌指结构与目的启动子结合,这些启动子通常具有YY1的结合元件：CCAT和ACAT[ 1]。YY1最初是由Shi等[ 2]发现其可以作为转录因子结合于腺病毒的P5启动子,并且YY1的转录抑制作用可被腺病毒E1A转变为转录激活作用。正如该转录因子名称“YIN-YANG”,YY1具有阻抑和激活转录的双重作用,其激活与抑制功能与其所招募的共同作用因子有关。

YY1参与大量哺乳动物基因的调控,在细胞周期、胚胎发育、病毒感染、细胞程序化死亡、肿瘤发生、PcG（polycomb group）功能和B细胞发展等生物过程中发挥重要作用[ 3, 4]。YY1蛋白异常表达会导致细胞增值分化和PcG复合物介导的阻抑作用的缺陷。肿瘤的发生也与异常YY1蛋白水平密切相关。

YY1根据其相对浓度可以激活或抑制细胞、病毒的基因表达[ 5]。有文献报道,YY1可作为起始子结合蛋白,在缺乏TATA结合蛋白的情况下,与TFIIB和RNA聚合酶Ⅱ结合使超螺旋DNA模板开始转录。在凋亡的情况下,YY1有类似起始子结合蛋白结合转录起始复合物的功能。E1A是激活腺病毒相关病毒P5启动子的蛋白。E1A诱导YY1介导的转录激活,而E1A本身诱导转录的抑制,因此YY1被称为阴阳因子。

YY1与不同的靶基因结合会有激活和阻抑转录的不同作用。有文献证明YY1需要结合细胞因子在转录中发挥作用[ 6]。

有文献报道YY1与抑癌基因 p53相互作用。抑癌基因 p53作为一个管家基因,在抑制肿瘤的恶性转化中发挥重要作用。超过50％的肿瘤发生伴随着 p53基因突变。YY1可通过多个机制抑制P53功能。上调YY1表达使P53泛素化和降解,P53乙酰化受到阻滞[ 7],消弱p14ARF介导的P53的稳定性[ 8],抑制 p53介导的转录。Yakovleva等[ 8]研究发现YY1通过结合 p53含有ACTA序列的结合位点抑制 p53激活转录的发生。YY1和 p53共同存在于核仁周围。同时在分离的凋亡模型PC-12大鼠腺瘤细胞中在核区发现了YY1和 p53的共存。Sui等[ 9]发现YY1和 p53相互作用阻滞转录是由于其阻碍了 p53与其共激活剂p300的相互作用,使依赖p300的 p53的稳定性、乙酰化和检查点机制的作用受到了影响。有研究显示由于 p53泛素化降低和针对基因毒性 p53表达的增加,内源性YY1的减少会使P53积聚。与此相反,YY1的过表达会使P53泛素化和降解。因此,YY1活性和表达增加使P53积聚受到抑制[ 4]。 这些YY1对于 p53稳定和功能的负调控说明 p53是YY1在肿瘤细胞过表达的基本靶向,也提示YY1在肿瘤发生、发展中促癌和促进细胞增殖的作用。

YY1通过干扰凋亡促进异常的细胞增殖。有研究表明YY1通过结合沉默子区的Fas启动子防止Fas诱导的凋亡[ 10]。YY1活性的降低导致Fas表达上调,同时使肿瘤细胞对Fas诱导凋亡的敏感性增强。因此,下调肿瘤细胞YY1的表达活性或许为肿瘤免疫疗法提供新的治疗策略。有研究发现一氧化氮（NO）导致YY1锌指结构域半胱氨酸残基S-亚硝基硫酐修饰,使YY1形成的可结合其他同类反应元件的结构分裂。S-亚硝基硫酐通过抑制YY1 DNA结合活性上调Fas的表达,增强肿瘤细胞对Fas诱导的凋亡敏感性[ 11]。YY1负调控DR5的转录和表达可以抵御TRAIL（TNF相关的凋亡诱导配体,TNF related apoptosisinducing ligand）诱导的凋亡,DETANONOate抑制NF-κB和YY1与TRAIL结合使肿瘤细胞凋亡[ 12]。

Cicatiello等[ 13]发现YY1转录抑制复合物（包括HDAC-1）的释放标志乳腺癌雌激素受体cyclin D1启动子激活。 cyclin D1基因的激活诱导启动子基本转录元件的集合和起始cyclin D1在细胞中的积聚。关于雌激素的积聚,cyclin D1／CDK4全酶与cyclin D1启动子有关,且有助于长时间持续的基因增强子完成G1期。

YY1对基因的甲基化和乙酰化、泛素化等转录后基因修饰发挥着重要作用。最近研究表明,microRNA对YY1的调控也影响基因的表达,参与肿瘤的发生、发展[ 14]。

有研究发现多种肿瘤中存在 YY1基因过表达[ 4, 6, 15]。YY1与潜在的靶基因结合可影响细胞的增殖和分化[ 5, 16],其对于细胞的增殖和抗凋亡发挥的重要作用不可忽视。已发现YY1在20多种肿瘤中高表达。

1． 前列腺癌 Pilarsky等[ 17]通过芯片分析,在前列腺癌中发现 YY1基因的高表达。Seligson等[ 18]在大量前列腺癌和前列腺上皮瘤的组织中进行免疫组化,检测出 YY1基因高表达。该文献指出,在非恶性前列腺上皮YY1多定位于腺上皮和基底细胞的核内,符合其转录调控活性。95％的恶性组织标本中YY1多出现在胞浆。手术切除前列腺复发的患者在转移的前列腺肿瘤组织中YY1的表达同样是增高的。

2． 结肠癌 Chinnappan等[ 19]在大量肿瘤细胞系和人结肠癌中检测到YY1的高表达。结肠癌基因增殖缺失和染色体易位时YY1高表达。YY1蛋白的表达水平在不同结肠癌细胞系中是一致的。在人结肠癌患者组织样本中检测发现,分化差的结肠肿瘤组织YY1的表达较分化好的结肠肿瘤组织高[ 19]。

3． 卵巢癌 有文献报道在卵巢癌组织中进行芯片分析,发现YY1的高表达与长时间的生存期呈正相关,发现在卵巢癌中YY1的表达与转录因子E2F呈正相关[ 20]。同时YY1／E2F3的活性与使用紫杉酚治疗的患者的生存期呈正相关。卵巢癌细胞系敲除 YY1基因,细胞的增殖受到抑制,同时细胞对紫杉烷类药物的抗药性增加[ 20]。

4． 乳腺癌 在乳腺癌患者中,当YY1蛋白的表达水平与人类表皮生长因子受体（ERBB2）呈正相关时,YY1的高表达提示预后差[ 21]。YY1在乳腺癌细胞株与抑癌基因 p27呈负相关,YY1与 p27相互作用促进 p27的泛素化[ 22]。而Lieberthal等[ 23]研究发现侵袭性乳腺癌细胞中YY1过表达降低异染色质蛋白1（HP1）的表达,低表达YY1使细胞增加迁移,具有侵袭功能。有研究发现YY1正调控乳腺癌相关基因1（BRCA1）。YY1结合BRCA1的启动子,其高表达使BRCA1及其下游基因表达水平升高,且抑制肿瘤恶性转化。在人乳腺癌组织中检测YY1与BRCA1的表达呈正相关[ 24]。

5． 宫颈癌 宫颈癌YY1的高转录水平显示其重要的预后价值。YY1在高度鳞状上皮内病变的肿瘤组织中高表达。YY1在转录水平和蛋白水平的升高与人乳头瘤病毒（HPV）感染有关,这也许证明了YY1在肿瘤恶性转化中发挥重要作用[ 25]。

有文献报道YY1不仅在结肠癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌中高表达,在肺癌、肝癌、肾癌等实体瘤中也有基因上调,且具有重要的临床意义。

6． 非实体瘤 大量文献报道转录因子YY1在急性白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤等非实体瘤中的表达水平也增高[ 10]。

由于YY1的表达受多个信号通路的调控,且其的上调受不同的增殖刺激物所调控。因此,YY1不可能在所有的肿瘤中都会表现出上调的趋势。在某些肿瘤中,如黑色素瘤和腺癌,YY1的转录水平要比其正常或良性的对照组低[ 10]。这也说明YY1在肿瘤的发展中发挥双重作用。

综上所述,在多数情况下,YY1具有促进肿瘤发生的功能。YY1在生物进程中即是一个重要的调节因子,对于抑制细胞的凋亡,肿瘤的发生、发展和分化有重大影响,microRNA对YY1的调控也对肿瘤的发生有影响,或许其是一个潜在用于肿瘤治疗的靶向基因。最近,有研究表明YY1直接调控上皮间质转化（EMT）,发现YY1是EMT新的预后生物指标,或许可作为潜在的防止肿瘤转移的靶向治疗的目的基因[ 26]。为更好地实现YY1对肿瘤的治疗作用,还需继续研究YY1和其他肿瘤相关基因及通路的作用。有研究表明YY1的表达也可以对个别肿瘤的预后有所提示,可作为其预后诊断的肿瘤标志物,但需要确定其作为肿瘤标志物的敏感性、特异性。因此,YY1对肿瘤发生、发展的调控作用的发现为其今后作为肿瘤靶向治疗研究的靶点奠定了基础。