本文对血液系统肿瘤的潜力靶点和靶向药物进行了全面梳理，这里面包括了近两年全球范围内首 次进入临床试验的“First in class”靶点，和近两年中国开始追逐海外脚步展开临床探索的“Fast follow”靶点。并结合最新临床试验进展进行梳理。

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BET靶点机制

含溴结构域和额外终端域家族蛋白（BET）属于bromodomain 蛋白家族（溴区结构域，BRDs）中的第二类，在多种肿瘤中 BET 蛋白表达上调，其与细胞生长、增殖分化、凋亡坏死等多种生物学过程相关，进而参与调控肿瘤发生发展的过程。BRDs 是一类进化上高度保守的蛋白质功能结构域，能够识别并结合组蛋白尾部的乙酰化赖氨酸残基，招募染色质调节相关蛋白、转录因子、染色质重塑因子等，从而在调控基因转录和染色质重塑中发挥重要作用，是重要的表观遗传“阅读器”。BRDs 包含 8 个亚家族，BET 是其中研究最多的。人体 BET 家族由 BRD2、BRD3、BRD4、BRDT 组成。BET 蛋白含有 2 个在序列上高度保守的 BRD结构域，分别处于其 N 端和 C 端。研究显示，BET 蛋白与组蛋白的乙酰化赖氨酸结合，从而控制 C-MYC、PIM1 和 BCL-2 等促生长、抗凋亡靶基因的转录。BET 家族在人体组织广泛表达，参与肥胖、肺纤维化、慢性阻塞性肺疾病（COPD）及癫痫等众多疾病的发生和发展。例如，B 细胞淋巴瘤中 BRD2 过度表达，中线癌发病与 BRD3/BRD4 的 BRD 编码区和 NUT 基因染色质易位形成 BRD-NUT 融合基因相关。在造血系统肿瘤包括急性髓细胞性白血病（acute myeloid leukemia，AML）、Burkitt淋巴瘤、多发性骨髓瘤及 B 细胞急性淋巴性白血病的模型中，通过干扰 BRD4 可以抑制 MYC 表达等。BET 抑制剂能通过特异性抑制 BET 家族蛋白的功能，调控上述恶性肿瘤相关基因的转录表达，最终抑制肿瘤生长，BRDs 已成为抗肿瘤药物研发的可能靶点之一。除此之外，该类小分子抑制剂还具有抗炎、治疗心血管疾病等作用。

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BTK靶点机制

布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是胞质内非受体型酪氨酸激酶 TEC家族中的一员，表达于多数的造血细胞中，如 B 细胞、肥大细胞、巨核细胞等。但在 T 细胞、NK 细胞及浆细胞中不表达，其中最主要的受体是 B 细胞抗原受体（BCR），在 B 细胞生长发育、增殖分化过程中起着重要作用，BTK 被认为是前景广阔的血液肿瘤和免疫疾病的靶点。BTK 抑制剂能够阻断异常活化的 BCR 通路，从而导致 B 细胞生长受抑和细胞死亡，目前被广泛用于治疗多种 B 细胞和/或巨噬细胞活化疾病的治疗。2013 年，强生公司和艾伯维公司共同开发的伊布替尼（Ibrutinib）作为突破性疗法药物研究成功，成为全球第一款上市的 BTK 抑制剂。截至目前全球已有 5 款 BTK抑制剂上市，除伊布替尼外，还包括百济神州公司的泽布替尼（Zanubrutinib）、诺诚健华公司的奥布替尼（Orelabrutinib）、阿斯利康公司的阿卡替尼（Acalabrutinib）及日本小野制药会社的替拉鲁替尼（Tirabrutinib），其中前 3 款已在中国上市。泽布替尼为百济神州公司自主研发的高选择性 BTK 抑制剂，并且成为首个获得美国 FDA批准为突破性疗法的中国原产抗肿瘤创新药，同时也是首个上市的国产 BTK 抑制剂。截至目前包括百济神州和诺诚健华公司在内，已有近 10 家药企布局 BTK 抑制剂。

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CD47靶点机制

CD47 又称整合素相关蛋白（IAP），属于免疫球蛋白超家族，是一种具有糖基化的跨膜蛋白，由胞外可变区、跨膜区和亲水羧基端胞内区构成，胞外区可结合的配体有整合素、SIPRα 和 TSP1。配体中的 SIRPα 主要表达于巨噬细胞、树突状细胞等细胞膜表面，二者结合后，通过传递“别吃我”的信号抑制巨噬细胞的吞噬作用。CD40 可调控自身免疫和恶性肿瘤。在自身免疫疾病中，CD40 过度刺激免疫系统，导致免疫系统攻击自身健康组织。而在恶性肿瘤中，CD40 则对免疫系统刺激不足，导致肿瘤细胞逃避免疫系统杀伤，造成肿瘤免疫逃逸。在肿瘤细胞表面过表达的CD47 可以帮助这些细胞逃避免疫细胞的监视和清除，因此 CD47 成为抗肿瘤新药开发的一个极具吸引力的靶标。大量研究表明，CD47 在不同类型的肿瘤中过度表达，包括骨髓瘤、平滑肌肉瘤、急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、骨肉瘤、头颈部鳞癌，也见于部分肿瘤的干细胞，并与不良预后相关。这些肿瘤细胞通过高表达 CD47，与肿瘤组织浸润区的巨噬细胞（TAMs）表面 SIRPα 结合，激活“别吃我”信号，不仅逃避免疫系统攻击，直接导致 TAM 不但与肿瘤细胞和谐共处，而且还可通过促进肿瘤内血管增生、抑制效应 T 细胞等机制促进肿瘤细胞增殖和扩散。通过靶向 CD47 阻断该通路，恢复巨噬细胞的吞噬作用，杀伤肿瘤细胞已经变成近些年的研究热点。另外，由于红细胞膜蛋白 CD47 可以通过与巨噬细胞表面分子 SIRPα 相互作用抑制吞噬。当 CD47单抗杀死肿瘤细胞时，它们不可避免地引起红细胞凝集，继而引起红细胞裂解，贫血和血小板减少症已成为剂量限制性毒性因素。同时，CD47 单抗药物在到达肿瘤细胞之前就可能会被红细胞耗尽。虽然迄今全球范围内尚无 CD47 单抗获批上市，但据不完全统计，超过 30 家公司正在开发针对 CD47 及其配体 SIRPα 的药物，包括单克隆抗体、双特异性抗体、融合蛋白和小分子化合物等，其中 10 款以上已进入临床研究阶段，部分已进入临床研究Ⅱ期阶段，如吉利德公司于 2020 年 3 月收购 CD47 靶点先驱公司 Forty Seven的 Magrolimab。CD47 单抗目前研究进展较快，但严重贫血的不良反应需要重视，并需要进一步优化。2020 年 9 月，艾伯维公司与天境生物就 CD47 单克隆抗体Lemzoparlimab（TJC4）达成全球战略合作，通过差异化设计，成功避免了严重贫血。2020 年 9 月，Trillium Therapeutics 的 CD47 单抗 TTI-621，采用 IgG1 亚型也可规避对红细胞的毒性。

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c-KIT靶点机制

c-Kit 是编码受体酪氨酸激酶蛋白的基因，称为酪氨酸蛋白激酶 KIT、CD117（分化簇 117）或肥大/干细胞生长因子受体（SCFR）。c-KIT 蛋白通过激活各种信号通路，对细胞的增殖、分化、存活及迁移起着重要的作用。KIT 属于Ⅲ 型受体酪氨酸激酶，它与干细胞因子（SCF）结合，当该受体与 SCF 结合时，c-KIT 会发生二聚化，二聚化的单体相互在 Y568、Y570 和/或 Y823 发生自身磷酸化激活其内在的酪氨酸激酶活性，进而磷酸化并激活信号转导分子，从而激活下游信号通路，引起细胞生长和分化。一些含有 SH2 和蛋白酪氨酸结合域的蛋白，如蛋白酪氨酸磷酸酶 SHP-1，细胞因子抑制剂 6等，是 c-KIT 活性的负调控蛋白。已有研究表明，c-KIT 的功能丧失突变会导致耳聋、便秘等；而获得功能的突变则与胃肠基质瘤（GIST）、套细胞淋巴瘤（MCL）、急性髓系白血病（AML）等疾病有关。临床上已广泛使用针对酪氨酸激酶的小分子抑制剂来治疗各种癌症，如伊马替尼、多选择性激酶抑制剂索拉非尼班舒尼替尼，也将 c-KIT 包含在其靶标范围内。

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PI3K靶点机制

磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3Ks）作为脂质激酶家族，可根据其结构和底物特异性分为 3 个主要类别（Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ类）。Ⅰ类 PI3K（p110α、p110β、p110δ、p110γ）是与人类癌症最相关的类型，Ⅱ类 PI3K 有助于调节膜运输，Ⅲ类 PI3K 主要在内吞、吞噬和胞内运输中起作用。PIK3CA 定位于 3q26.3，长 34kb，包含 21 个外显子，编码Ⅰ类 PI3Ks 的 p110 催化亚单位，即 PI3Kp110a。约 4/5 的PIK3CA 突变发生在螺旋区（exon9）和激酶区（exon20）这两个热点区域，二者分别通过与 PI3Ks 的调节亚单位 p85 和 RAS-GTP 相互作用的不同机制导致 PI3Ks 活化，提高其下游激酶 PI3Ks 的活性，不仅可以减少细胞凋亡，还可以促进肿瘤浸润。PI3K-AKT-mTOR 通路在众多血液瘤或实体瘤中起到了促进细胞增殖、存活和血管生成的关键作用。在肿瘤治疗之外，PI3K 信号通路也常与葡萄糖代谢、炎症发生和免疫等多个疾病领域相关。

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ROR1靶点机制

Ⅰ型受体酪氨酸激酶样孤儿受体（ROR1）是 ROR 受体家族中的跨膜蛋白，参与细胞间信号交流、胞内信号转导等过程，调节细胞增殖、分化和转移。在胚胎发育时，它通过介导 Wnt 信号通路的信号传递，在多种生理过程中发挥重要作用，包括调节细胞分裂、增殖、迁移和细胞趋化性。ROR1 在胚胎和婴儿发育阶段高度表达，在儿童和成人阶段显著下降，但在多种血液肿瘤和实体瘤中却显著提高。高度表达 ROR1 的血液肿瘤包括 B 细胞慢性淋巴细胞白血病（CLL）、急性淋巴细胞白血病（ALL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）和髓系血液肿瘤。在实体瘤中，表达 ROR1 的癌症类型包括结肠癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌等多种癌症。ROR1 主要通过两种途径与肿瘤发生发展相关，促进肿瘤干细胞发育和上皮间充质转化（EMT）。肿瘤干细胞是肿瘤中更具有干细胞特征的癌细胞，它们通常对化疗药物具有更高的耐药性。而 EMT 过程让细胞的形态从上皮细胞的形态转化为间质细胞的形态，让它们更具侵袭性，促进癌症的转移。ROR1 被认为是在血液肿瘤和实体瘤治疗领域非常有潜力的靶点，在胚胎发育过程中以高水平表达而在成人组织中被抑制，参与宫内发育过程中的分化、增殖、迁移和存活，在调节胚胎肌肉和骨骼发育中具有重要意义；在多种恶性肿瘤中过表达，它通过激活细胞存活信号通路，特别是 Wnt 信号通路，在肿瘤发生中发挥重要作用。

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CD19靶点机制

CD19 是表达于 B 淋巴细胞及滤泡树突状细胞的跨膜蛋白，属于免疫球蛋白（Ig）超家族成员，位于 16 号染色体短臂上（16p11.2），是编码 556 个氨基酸的Ⅰ型跨膜糖蛋白，分子量为 95kD。CD19 通过 B 细胞受体依赖和非依赖方式调节 B 细胞的发育、增殖和分化，与 B 细胞活化、信号传导及生长调节密切相关，是 B 淋巴细胞表面的一种功能受体分子，在 B 细胞抗原受体识别抗原时构成 B 细胞双重抗原结合模型，参与 B 细胞内 Ca2+的转运,调节 B 细胞的活化与增殖。CD19 与 CD21、CD81及 CD225 共同形成 BCR 复合体，该复合体减少 BCR 介导的 B 细胞激活阈值。其中，CD21 提供与表面免疫球蛋白间的桥梁，CD81 调节 CD19 的表达，CD19 则发挥主要的信号传导作用。CD19 作为重要标记物被广泛应用于白血病、淋巴瘤及免疫系统疾病的诊断和预后判断。目前临床上以 CD19 为靶点治疗恶性肿瘤的手段主要是嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）疗法和抗体偶联药物（ADCs）。

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CD70靶点机制

正常组织中 CD70 是一种Ⅱ型跨膜糖蛋白，仅短暂地表达在活化的 T 细胞、B 细胞及成熟的树突状细胞（DC）中。CD70 受体为 CD27，CD27 作为一种协同刺激的 T 细胞受体，与 0X40、4-1BB 的共刺激还促进活化 T 细胞的存活，是T 细胞启动和记忆分化的关键；CD70 与 CD27 的作用可以促进 T 细胞和 B 细胞的活化、增殖及分化，调节免疫应答。正常情况下 CD70 主要在活化的淋巴细胞表达，病理情况下 CD70 高表达于多种肿瘤组织，肿瘤细胞通过表达 CD70 结合 T 细胞受体CD27，慢性的共刺激导致 T 细胞表达 PD-1、TIM-3 等免疫检查点，从而导致免疫功能耗竭，可以诱导免疫逃逸。因此，CD70 可作为肿瘤治疗的潜在靶点，给肿瘤的免疫治疗带来新的方向。鉴于 CD70 在肺癌、肾细胞癌、血源性肿瘤、中枢神经系统胶质瘤等多种恶性肿瘤中均异常表达，与肿瘤的发生发展及患者的预后密切相关，可作为恶性肿瘤早期诊断的新型生物标志物、临床诊断治疗及监测疾病预后的新靶点。

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CSNK1A1靶点机制

酪蛋白激酶（CK）是催化肽链中邻近酸性氨基酸残基的丝氨酸/苏氨酸磷酸化的酶，包括酪蛋白激酶 1（CK1）和酪蛋白激酶 2（CK2）。人类酪蛋白激酶 1α（CSNK1A1 或 CK1α）是 CK1 家族 7 个亚家族成员之一。有研究显示，CSNK1A1 是急性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病和多发性骨髓瘤等多种恶性肿瘤的潜在治疗靶点。目前研究发现，CSNK1A1 调节 Wnt /β-catenin、p53 和其他关键信号通路，并与肿瘤进展密切相关。研究发现，敲除 CSNK1A1基因会导致Ｒps6 磷酸化降低，诱导 p53 活性增加及髓样细胞分化，表明 CSNK1A1是治疗急性髓细胞白血病的一个潜在基因靶点。Lantermann 等研究发现，在表皮生长因子受体突变型 NSCLC 患者中，CSNK1A1 抑制 NF-κB 生存信号通路，从而降低患者对厄洛替尼的获得性耐药，并延长无病生存期。

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FLI1靶点机制

Friend 白血病病毒插入位点 1（FLI1）是 E26转化特异性因子转录因子家族的成员，主要在造血干细胞和血管内皮细胞中表达，作为转录因子，与多种基因启动子或增强子结合，参与多种基因与蛋白的转录与激活，如激活原癌基因 BCL-2，抑制抑癌基因 p53 活性。此外，FLI1 还具有抑制造血细胞向红系分化的作用，降低红系相关转录因子 GATA-1/2 和 TAL-1 的表达。FLI1 最初是在 Friend 病毒诱导的小鼠红白血病细胞中发现的，近年来，越来越多研究显示 FLI1在许多恶性肿瘤表达，如尤文肉瘤、小细胞肺癌、嗅神经母细胞瘤、恶性血管瘤、膀胱癌、白血病及淋巴瘤等恶性肿瘤，参与其病理生理过程。

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IKZF1/3靶点机制

Ikaros（IKZF1）和 Aiolos（IKZF3）是造血转录因子。IKZF1 基因编码一种具有锌指结构的转录因子蛋白，在淋巴细胞的分化和发育过程中起着重要的调控作用，约30%的急性淋巴细胞白血病患者中可检测到 IKZF1 突变，多表现为部分外显子缺失，导致 IKZF1 蛋白功能异常。IKZF1 功能缺陷患者具有更高的复发率和更差的存活率。IKZF3 热点突变（IKZF3-L162R）被认为是慢性淋巴细胞白血病的驱动基因，突变体Ikzf3 改变了 DNA 结合特异性和靶点选择，导致 B 细胞抗原受体（BCR）信号通路的过度激活、核因子 κB（NF-κB）的过度表达；人类携带 IKZF3 突变或 IKZF3 高表达的 CLL 显示 BCR 过度表达，且对 BCR 信号通路抑制剂 ibrutinib 敏感性降低。临床前研究表明，表达 IKZF1 的肿瘤对抗 PD-1 治疗和抗 CTLA-4 疗效更好。近年来的研究表明，IKZF1 和 IKZF3 可能成为抗肿瘤治疗的靶点，得益于近年来“分子胶降解剂”（glue degrader）的问世。分子胶降解剂是一类可诱导 E3 泛素连接酶底物受体与靶蛋白之间相互作用，从而导致靶蛋白降解的小分子。小分子免疫调节剂沙利度胺类抗癌药物是分子胶降解剂的一个典型代表，可重定向 E3 泛素连接酶 cereblon 蛋白（CRBN），从而使转录因子 IKZF1 和 IKZF3 多聚泛素化并被蛋白酶体降解。

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KAT6A靶点机制

KAT6A/B 属于组氨酸赖氨酸乙酰转移酶（KATs）蛋白家族，其催化组蛋白的乙酰化反应在癌细胞的基因转录过程中发挥重大作用。KATs 由 KAT6A/B 编码。KAT6A/B 抑制剂是乙酰辅酶 A 的可逆竞争剂，并抑制 KATs 催化的组蛋白乙酰化过程，从而达到诱导细胞周期的终止和细胞的衰老而不引起 DNA 损伤。早前的研究指出，KAT6A 是复发性染色体易位的靶点，是引起急性髓性白血病的主要原因，而KAT6B 染色体易位也在多种肿瘤中发现。

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SHP2靶点机制

SHP2是近年新兴的一个明星抗癌药靶点，是由 PTPN11 基因编码的细胞质非受体蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP），参与细胞增殖、分化和存活，直接作用于受体酪氨酸激酶（RTK）和细胞因子受体的下游，被认为是 PTP 家族中第一个被证实的原癌蛋白，可以促进多种肿瘤的发生和发展，也因此正在成为治疗肿瘤的重要靶标。SHP2 的激活突变与努南综合征（Noonan syndrome）等发育性病理学有关，并且已在多种肿瘤如白血病、肺癌、乳腺癌和神经母细胞瘤中被发现。SHP2 在生长因子受体信号下游的信号转导中具有重要作用，主要通过激活 RAS-ERK 信号通路调节细胞存活和增殖；也是 PD-1、B 淋巴细胞和 T 淋巴细胞衰减器（BTLA）免疫检查点途径的关键介质。SHP2 活性降低可抑制肿瘤细胞生长，是癌症治疗的潜在靶点。

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TLR8靶点机制

Toll 样受体 （TLRs）是一类模式识别受体，具有监视与识别各种不同病原体分子的能力，是机体抵抗感染性疾病的第一道屏障。不同 TLRs 的表达及功能有所不同。其中，TLR8 在多种免疫细胞表达，可以激活髓样树突状细胞，TLR8 足以逆转 Treg 细胞的免疫抑制功能，从而强烈抑制肿瘤。TLR8 激活也可诱导髓源性抑制细胞（MDSC）的凋亡，MDSC 是抑制免疫反应的另一种主要细胞类型，其凋亡后肿瘤的免疫反应将被激活并增强。Treg和 MDSC 是肿瘤免疫治疗失败的主要原因，通过激活 TLR8 来逆转 Treg 和 MDSC介导的免疫抑制可以引发有效的免疫反应，从而产生强大的抗癌作用。目前，TLR8已被证实可在急性髓性白血病（AML）中诱导终末分化介导的肿瘤抑制。

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WEE1靶点机制

WEE1 蛋白激酶是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族的一员，其家族在非恶性细胞和癌细胞的细胞周期调节、DNA 损伤识别和修复中均起着关键作用。正常细胞在 G1 期停滞时修复受损的 DNA；癌细胞通常有一个缺陷的 G1-S 检查点，并依赖于功能性G2-M 检查点进行 DNA 修复，WEE1 是 G2-M 细胞周期检查点的关键组成部分，可防止细胞 DNA 损伤后进入有丝分裂。WEE1 蛋白激酶过表达可对抗 DNA 损伤后引起的细胞凋亡，还可诱导组蛋白水平下降，更好地修复受损细胞，导致肿瘤放化疗耐药。因此，在癌症的治疗过程中，WEE1 抑制剂与 DNA 损伤剂、化学药物等联合使用会比单独使用更为有效，且在 p53 缺失的癌细胞中能发挥更好的效果。WEE1 蛋白激酶在各种癌症类型包括乳腺癌、白血病、黑色素瘤、成人和儿童脑肿瘤中高水平表达为这一靶点开发提供了科学依据。