醌介导氢阳极，用于非水还原电合成，实现制药中间体百克级合成！

电化学合成可为工业化学品提供更具可持续性的途径。电合成氧化通常可以在"无试剂 "的情况下进行，在对电极上产生的氢气来自基底，是唯一的副产品。然而，电合成还原需要外部电子源。牺牲金属阳极通常用于小规模应用，但在大规模应用中需要更可持续的选择。阳极水氧化是一种特别有吸引力的选择，但许多还原反应需要无水、无空气的反应条件。在这种情况下，氢气是一种理想的替代品，因此人们对非水溶液条件下的电化学氢气氧化反应（HOR）越来越感兴趣。

在此，美国威斯康星大学麦迪逊分校Shannon S. Stahl院士、Thatcher W. Root教授和美国科学促进会会士Daniel J. Weix教授共同报告了一种介导氢阳极，它通过将蒽醌介质的热催化氢化与蒽氢醌的电化学氧化配对，实现 H2 的间接电化学氧化。这种醌介导的 H2 阳极可用于支持镍催化的交叉亲电偶联 (XEC)，这种反应在制药业中得到广泛采用。在小规模批量反应中对该方法进行初步验证后，将其应用于循环流动反应器，从而实现了制药中间体的百克级合成。本文披露的介导 H2 阳极技术为支持 H2 驱动的电合成还原提供了一种通用策略。相关成果以“Quinone-mediated hydrogen anode for non-aqueous reductive electrosynthesis”为题发表在《Nature》上，第一作者为Jack Twilton， Mathew R. Johnson为共同一作。

电化学HOR在燃料电池中已得到广泛应用（图 1a）。加湿的氢气被输送至膜电极组件（MEA）内的阳极。该方法不容易适应非水介质中的有机电合成，因为来自HOR的质子伴随着大量的水通过PEM层迁移到阴极。对于典型的电合成还原反应，水会在阴极室中积聚浓度为 1-5 M，从而显着改变反应介质并使对湿度敏感的还原反应复杂化。气体扩散电极 (GDE) 提供了一种实现非水电化学 HOR 的替代方法，并且最近已用于支持锂介导的 N2 还原。当前的努力主要集中在机理研究和催化剂设计，以解决有机溶剂中电催化 HOR 的动力学限制

本研究旨在探索另一种策略，即利用氧化还原活性分子的热催化氢化来支持间接电化学氢氧化还原反应。醌和对苯二酚的可逆化学/电化学相互转化（图 1b）为醌介导的 H2 阳极提供了支持电合成还原反应的基础。本研究选择镍催化的XEC反应作为阴极反应（图 1c、d）。

图1 使 H2 成为镍催化有机体中交叉亲电子偶联 (XEC) 电子源的策略

在本研究中，作者选择了NiBr2 和双 dtbbpy/ttbtpy 配体系统组成的 Ni 催化剂。蒽醌-2-磺酸钠（AQS）在极性有机溶剂中具有良好的溶解性。AQS 在 NMP 中的循环伏安法（CV）分析表明，相对于二茂铁/二茂铁（Fc + /Fc）参考电位，其氧化还原电位为 -0.59 V。该值比在相同条件下使用 CV 和开路电位法测得的 H+ /H2 电位（-0.79 V）高出 200 mV（图 2a）。CV 分析法还用于探测含有 dtbbpy 和 ttbtpy 配体的溴化镍络合物的氧化还原电位。测得的这些络合物的双电子和单电子还原电位为-1.3 至 -2.1 V（图 2a）。

H2 和 AQS 的相对氧化还原电位表明，AQS 加氢在热力学上是有利的，而实验测试进一步表明，在室温下使用异相 Pd/C 催化剂和 1 atm 的 H2 时，该反应在动力学上是容易的。这些结果为 H-Cell 批次电解实验提供了一个起点，以测试介导的 H2 阳极系统与阴极镍催化的 XEC（图 2b）的结合情况。这两个半电池都具有电化学和电极外化学反应相结合的间接电化学过程（图 2b）。H2 耦合镍催化 XEC 反应条件的优化采用了 4-溴苯甲酸乙酯和（3-溴丙基）苯作为芳基和烷基亲电体（图 2c）。在最佳条件下，形成了所需的 C(sp2 )-C(sp3 ) XEC 产物，产率为 82%：。

图2：在 H-200 电池中使用介导的 H2 阳极进行伏安分析和电化学 Ni XEC

介导式 H2 阳极的主要优点将在更大规模上得到体现。为便于系统的开发和测试，介导阳极与简单的阴极电子转移反应配对，涉及 Bobbitt 盐或 ACT+（一种草铵化合物）的还原，（ACT，图 3a）。为了监测氢化环路和电解环路之间的相互作用，作者使用原位紫外-可见光谱来跟踪醌介质在溶解液槽中的氧化还原反应。在不进行电解的情况下，氢化回路的运行会导致 AQS 完全还原为 AQSH2（图 3b，仅氢化回路），在 355 纳米处有一个等距点。氢化环路中停止流动，启动电解环路，同时在阳极施加 5 毫安电流，结果显示 AQS 再生，同时保持等距点（图 3b，仅电解环路）。当两个回路都工作时，无溶剂储液池达到稳定的 AQS/AQSH2 比率，反映了化学反应和电化学反应的平衡速率（图 3b 所示条件下）。在电流密度为 2-16 mA cm-2 时，可观察到稳定的电池电压（图 3c），超过了阴极镍催化 XEC 最佳性能所需的电流密度（图 3d）。对镍催化 XEC 反应的产率和选择性的分析表明，在电流密度约为 4 mA/cm2 时，所述底物可获得最佳结果。

图 3. 醌介导的 H2 阳极流动池

随后，在使用流动电解方法进行镍催化 XEC 的更大规模应用中，对介导的 H2 阳极进行了评估。使用 5 cm2 的平行板流动反应器合成了几种克级化合物（图 4a）。利用这种方法获得了抗抑郁药物罗利普兰的核心结构，分离产率为 94%（1.7 克），克级合成 III 期临床候选药物西奈莫德 的中间体也同样有效（图 4b），这些结果凸显了这种 H2驱动电解方法的优点。

图 4. 介导的 H2 阳极制备药物分子的可扩展演示

小结

氢气是一种理想的、可持续的金属基还原剂替代品，本文概述的醌介导的氢气阳极系统确立了一种独特的策略，将氢气用作 Ni XEC 反应的还原剂。醌介质是一种多功能、电化学活性氢载体。将醌的催化加氢与对苯二酚的电化学氧化配对，可在非水条件下实现高效的氢净电化学氧化。上述数据显示了电化学如何提供一种放大 H2 还原能力的方法，使 H2 即使在缺乏产生高度还原催化中间产物所需的内在化学势时，也能作为电子源。

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来源：高分子科学前沿

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