一、传统的肝脏生化指标及DILI评估模型

(一)评价DILI传统的肝脏生化指标 这些指标主要包括血清总胆红素(TBil)、直接胆红素(DBil)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、门冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、γ谷氨酰转肽酶(GGT)等。

在这些生物标志物中，ALT主要存在于肝细胞的胞浆中，是肝功能损害最敏感的检测指标之一，但缺乏特异性。在人体中的ALT常以两种等量的亚型存在，即ALT1和ALT2。ALT2仅局限于肝外组织，特别是心脏和骨骼肌。最近的研究表明，评估ALT1和ALT2活性及各自对血浆中总ALT活性的百分比贡献够为区分肝损伤和肝外损伤提供有价值的证据 [1]。然而目前临床实践中使用的标准ALT活性测定无法区分来自不同器官或亚型的血清ALT。AST主要存在于心肌细胞和肝脏细胞的线粒体中，临床AST血清水平升高提示心肌梗死、肝脏疾患，其中AST/ALT比值>1时，提示有肝实质细胞坏死；GGT在肾脏中分泌最多，胰和肝其次，在肝脏中主要分布于肝细胞浆和肝内胆管上皮，ALP通常作为检测肝脏或骨骼疾病的指标之一，分布在肝细胞的血窦侧和毛细胆管侧的微绒毛上，骨组织中存在的ALP与成骨细胞活性相关，而绝经后妇女的血清ALP水平也会升高。临床上GGT和AKP两者的血浆水平升高可能提示肝内外胆道梗阻或急性肝炎、肝硬化、慢性肝炎、酒精性肝病等其他病变；TBil是直接胆红素和间接胆红素的总和，正常范围3.4～17.1μmol/L，主要反映肝脏胆红素代谢水平及临床上衡量患者黄疸程度。

(二)传统生物标志物可用于评估DILI的严重程度我国对于DILI的诊治主要参考2015年的《药物性肝损伤诊治指南》 [2]，其中DILI的严重程度部分参考了国际上的DILI分级及我国肝衰竭指南，使用血清ALT、血清ALP、TBil以及INR、PTA等传统生物标志物将急性DILI的严重程度分为0～5级。

(三)eDISH美国食品药品监督管理局(FDA)利用血浆ALT和TBil这两项传统的生物标志物，开发了一项基于海氏法则(Hy’s Law)，用于药物引起严重肝毒性的四象限评价图表，简称eDISH，用于FDA临床药物肝毒性评价 [3]。海氏法则是基于Hyman Zimmerman博士临床实践修订后的产物，即ALT>3ULN，血清ALP没有或微弱升高，TBil>2?ULN。eDISH根据Hy’s Law划分为四个象限，其坐标轴以ULN为刻度,以10为底的对数坐标，横纵轴分别为血浆ALT和TBil，象限划分直线分别对应3倍ULN的血清ALT以及两倍ULN的TBil。该图表右上象限、左上象限以及右下象限分别被命名为海氏定律象限(Hy’s Law Quadrant)、胆汁淤积象限(Cholestasis Quadrant)以及坦普尔推论象限(Temple’s Corollary Quadrant)，分别与可能导致严重肝损伤的风险、不符合海氏定律但存在潜在的药物性肝损伤的风险和造成胆汁淤积性肝损伤风险相关。鉴于这种方法的高效性，且在大规模筛查时具有优势，因此有望将其标准统一化，但该方法存在生物标志物种类少的局限性，且未来可能有更可靠的生物标志物的判断方法。

(四)DILIsymDILIsym模型是用于DILI研究的定量系统药理学(QSP)模型平台 [4]，从药代动力学、发生机制(包括胆汁酸转运蛋白抑制、线粒体损伤、过氧化物应激)及在不同患者中发现差异性等多方面模拟和预测药物的肝细胞毒性，截至目前，该模型在23个测试药物中准确预测了21个药物的安全性(90%)。其系统局限性在于处理数据量时耗时长、所需数据较多，因此需要更多的子模型与药物以及更高效的计算能力进行持续优化。

(五)RO2RO2(Rule of Two)是2013年提出的一种通过每日药物口服摄入剂量和药物亲脂性判断患者药物摄入是否会引起肝毒性的一种判断方法 [5]。项目通过对164种FDA批准口服药物的每日药物口服摄入剂量和药物亲脂性进行分析，发现口服用药同时符合亲脂性(辛醇-水分配系数，logP≥3)和每日药物口服剂量≥100mg与DILI风险高度相关( OR=14.05； P