图 2 肽和抗体噬菌体展示技术获 2018 年诺贝尔化学奖

图片来源：诺奖官网

研究人员利用噬菌体展示技术，从噬菌体展示肽库中通过随机亲和力筛选，分离出与 EPO 受体具有高亲和力的小分子多肽，再对该小分子多肽进行 PEG 修饰，从而获得了全新的EPO模拟肽——培莫沙肽。

由于是通过随机筛选而不是对天然 EPO 进行结构修饰改造而获得，因此培莫沙肽与天然 EPO 在氨基酸序列上没有同源性，理论上不会像重组 EPO 那样会诱导产生抗 EPO 抗体及其介导的纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）。ESAs 治疗引发的抗 EPO 抗体介导的 PRCA 是一种罕见但严重的并发症，发生率为 0.02～0.03/10 000 患者年，通常发生在 ESAs 治疗 6～8 个月后，是导致 ESAs 低反应的原因之一[9]。

培莫沙肽在结构上有哪些特点？

培莫沙肽是由两条相同的直链肽（各包含 22 个氨基酸）经 PEG 修饰得到的分支型 PEG 化 EPO 模拟肽。两个直链肽上的第 6 到 15 位氨基酸通过二硫键各形成一种环状结构，使得其中的活性氨基酸能够与 EPO 受体（EPOR）相结合（图 3）[2]。由于培莫沙肽和 EPOR 均为对称结构，因此有利于形成更强、更稳定的结合。

图 3 培莫沙肽的分子结构[2]

培莫沙肽总的分子量约 45 kDa，其 PEG 部分的分子量为 40 kDa[2]。培莫沙肽采用的是第三代分支型 PEG 修饰技术，相比前两代（图 4）[10,11]，第三代 PEG 有助增加多肽的溶解度和稳定性，延缓通过肾脏的清除，从而延长培莫沙肽在血浆中的持续时间（半衰期：58.3～74.9 h）[2]，使得一月一次给药成为可能。

图 4 不同 PEG 修饰技术的比较[10,11]

培莫沙肽在作用机制上与重组 EPO 有哪些区别？

培莫沙肽和重组 EPO 一样，能够在体内外发挥与天然 EPO 相似的生物学效应。它们都是通过结合并激活 EPO 受体，并通过相同的细胞内信号通路刺激红细胞生成的[2]。但在与 EPO 受体结合方面，培莫沙肽与重组 EPO 存在不同，主要体现在：

1

结合力更强：重组与内源性 EPO 均为非对称结构。如前所述，培莫沙肽的两个直链肽呈对称结构，因此能够与同为对称结构的 EPO 受体（EPOR 同二聚体）稳定结合，对受体具有更强的亲和力[2,10,11]。

2

选择性更高：相比重组 EPO ，培莫沙肽能够选择性与具有促红细胞生成作用的 EPO 同二聚体受体（EPOR/EPOR）高亲和力结合，促进红细胞的生成和成熟，并减少与非促红细胞生成作用（如介导血管内皮细胞增殖、迁移和血管形成等[12]）相关的异二聚体受体（EPOR/βc-R）结合，因此可能减少不良心血管事件的发生[2]。

既往有研究显示，相比短效的重组人 EPO，EPO 模拟肽与 EPOR 的结合时间更长，能够与 EPOR 形成独特的、高度稳定的结合，且可能通过阻止 EPOR 内吞而维持 EPOR 水平，从而发挥持续促红作用[13]。目前培莫沙肽正在开展与 EPO 受体结合的机制研究，有望进一步揭示 EPO 模拟肽实现长效促红的原因。

专家点评

中山大学附属第三医院肾内科主任彭晖教授认为，培莫沙肽作为目前全球唯一的 EPO 模拟肽，与重组人 EPO 以及近年来应用逐渐增多的缺氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHIs）类药物在分子结构和作用机制上有所不同。两项 III 期研究证实了无论对于透析还是非透析 CKD 贫血患者，培莫沙肽在疗效上均非劣于传统短效重组人 EPO，甚至具有优效性趋势，在安全性上总体与对照组相当，但心血管不良事件发生率略低[2]。但还需要在更广泛的人群中验证这些结论，例如培莫沙肽在 ESAs 低反应及 HIF-PHIs 经治患者中的疗效，以及长期治疗的安全性和对患者生活质量的改善等。期待未来更多临床研究数据的公布，为临床合理使用该创新药提供更多指导和参考。

点评专家

彭 晖 教授

二级主任医师，博士生导师

中山大学附属第三医院肾内科主任、

大内科主任、内科教研室主任

中华医学会肾脏病分会委员

中国医师协会肾脏医师分会委员

广东医学会肾脏病分会副主任委员

广东医师协会肾脏医师分会常务委员

广东省药学会肾脏病用药专家委员会主任委员

广东省精准医学学会肾脏病分会副主任委员

广东省生物医学工程血液净化学会副主任委员

「广东特支计划」科技创新领军人才，广东省杰出医学青年人才，第七届「羊城好医生」

✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考

内容审核：庞晶晶

项目审核：来昀韵

题图来源：图虫创意

参考文献

[1] 国家药监局批准培莫沙肽注射液上市. https://www.nmpa.gov.cn/yaowen/ypjgyw/ypyw/20230630195113151.html（发布时间：2023-06-30）

[2] 培莫沙肽注射液说明书.

[3] 国家药监局.《2023年度药品审评报告》.

[4] 国家医保局人力资源社会保障部关于印发《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2023年）》的通知. http://www.nhsa.gov.cn/art/2023/12/13/art_53_11674.html (发布日期：2023-12-13)

[5] Lenci E , Trabocchi A . Peptidomimetic toolbox for drug discovery. Chem Soc Rev. 2020 Jun 7;49(11):3262-3277.

[6] Lamberts SW, van der Lely AJ, de Herder WW, Hofland LJ. Octreotide. N Engl J Med. 1996 Jan 25;334(4):246-54.

[7] Wikipedia. Phage display. https://en.wikipedia.org/wiki/Phage_display

[8] Lancet Gastroenterology & Hepatology.2018(3):820

[9] 中国医师协会肾脏内科医师分会肾性贫血指南工作组. 中国肾性贫血诊治临床实践指南[J]. 中华医学杂志,2021,101(20):1463-1502.

[10] 张羽等. 药学实践杂志, 2018, 36(4):301-328

[11] Shiffman M L. Curr Gastroenterol Rep . 2001 Feb;3(1):30-7

[12] Kilar CR, Diao Y, Sautina L, et al. Activation of the β- common receptor by erythropoietin impairs acetylcholine-mediated vasodilation in mouse mesenteric arterioles[J]. Physiol Rep, 2018, 6(12): e13751.

[13] Verma R, Green JM, Schatz PJ, Wojchowski DM. A dimeric peptide with erythropoiesis-stimulating activity uniquely affects erythropoietin receptor ligation and cell surface expression. Exp Hematol. 2016 Aug;44(8):765-769.e1返回搜狐，查看更多