SLE的诊疗还有很多问题要解决

（图片来源： Trends in Molecular Medicine ）

双管齐下，

全方位抑制异常B细胞的“一生”

众所周知，SLE的发病主要与患者体内的B细胞出现异常，产生大量致病性自身抗体有关，但导致B细胞异常的机制也很复杂，各种亚群的T细胞、巨噬细胞以及其他内外因素都参与其中，因此，目前SLE的发病机制仍未完全阐明。

虽说矛盾多多，但还是得先抓主次。归根结底，SLE发病最主要的原因就是B细胞异常，而目前“收拾”这些异常B细胞的思路有两种，一种是靶向特定位点对其进行直接攻击，比如靶向CD20的利妥昔单抗。

另一种思路则是抑制多种在异常B细胞成熟和增殖过程中起到关键作用的细胞因子，从而减少异常B细胞产生致病性自身抗体。 研究发现，与SLE有关的重要细胞因子包括B淋巴细胞刺激因子（BLyS，又名B细胞活化因子/BAFF）、增殖诱导配体（APRIL）等。

BLyS和APRIL会与体内异常的B细胞结合，导致原本应该被清除的异常B细胞得以存活。两种细胞因子在SLE发病机制中的功能也不尽相同，BLyS主要参与B细胞的发育成熟，而APRIL与B细胞活化和分泌抗体有关。因此抑制BLyS或APRIL，在理论上可以减少异常B细胞，降低患者的疾病活动度。

这张图信息量更大更详尽

在靶向这两个位点的药物设计上，研究者也采用了两种并行的思路。

一种是单独靶向BLyS，例如已经获批用于治疗SLE的贝利尤单抗以及折戟临床III期研究的Tabalumab [6]。

另一种就是“双靶点生物制剂”， 能同时靶向BLyS和APRIL，因为二者存在TACI、BCMA等三种共用受体，在理论上能被一种药物共同抑制。

首个靶向BLyS/APRIL双靶点的生物制剂是Atacicept，它与贝利尤单抗几乎同步进入临床研究，但在一项预防中重度SLE患者狼疮再发的临床III期试验中，75 mg Atacicept组未体现明显疗效优势，而150 mg组则因两例患者的安全问题提前终止 [7]。

虽然Atacicept在临床试验中遗憾失利，但同时靶向BLyS/APRIL的治疗价值仍值得继续探索，改进药物的安全性、优选更需要、更适合双靶向生物制剂的患者，就能沿着这条路继续走下去。

疗效安全性双优，

有望改写中国SLE患者治疗历史

由我国自主研发的生物制剂新锐泰它西普（Telitacicept），在“前浪”的基础上更进一步：它的临床II期试验结果于2019年底的美国风湿病学会（ACR）年会被口头报告，并被列为“压轴级别”的延迟公布摘要（Late-Breaking Abstract，LBA）之一。

能成为国际级学术会议的LBA级研究之一，泰它西普靠的是试验中体现出的显著疗效和安全性，它的成功源自药物设计上的进步，也标志着“中国智造”的力量。

泰它西普并不是单抗类药物，而是TACI-Fc融合蛋白型生物制剂，通过重组DNA技术将能够抑制BLyS/APRIL双靶点的TACI蛋白基因片段和人体IgG蛋白的Fc基因片段融合在一起，表达出来的蛋白就能同时具备两种蛋白的特点。

“融合蛋白型”生物制剂长这样

虽然思路相似，但泰它西普在设计上较Atacicept更优化，临床前研究数据显示， 与Atacicept相比，泰它西普结合并抑制BLyS/APRIL的能力提升了一倍[8]。药理学特性的提升也为泰它西普临床试验的成功奠定了基础。

在2019ACR年会上公布的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床II期试验，共纳入249例SLE患者，患者被分为四组，每周分别接受一次80 mg、160 mg、240 mg泰它西普治疗或使用安慰剂。

试验结果显示，160/240 mg泰它西普组的SRI4应答率分别为68.3%和75.8%，都显著优于安慰剂组的33.9%，而且泰它西普起效迅速，治疗4周时应答率明显高于安慰剂组，患者异常IgG、IgM和IgA抗体的水平也相对更低 [9]。

不同剂量泰它西普与安慰剂的疗效对比，都达到了显著性差异

在疗效上，泰它西普不仅表现出应答率高、迅速起效的特点，在安全性方面的表现也同样出色： 治疗组呼吸道感染、注射部位反应等不良事件的发生率和严重程度，以及不良事件导致的剂量调整或停药发生率基本与安慰剂组相当，患者的耐受性较好。

评价生物制剂治疗，安全性很关键

正是基于出色的疗效和安全性， 泰它西普已向国家药品监督管理局（NMPA）提交上市申请，并获优先审评。泰它西普为中国SLE患者提供新的治疗选择，也将带动国内诊疗指南和临床实践的变革。

为进一步验证临床II期试验的结果，美国FDA也授予泰它西普快速审批通道（Fast Track）的资格，泰它西普治疗SLE的临床III期试验已在国内启动，并将在美国同步启动类似试验，争取尽快走上国际舞台。

即使进入生物制剂时代，战胜SLE这只“狼”仍然不易，但小编一直相信，随着创新药物源源不断地涌现，再强的“狼”也会被打垮。如果引领“战狼”的是国产创新药物，那将会是历史性的一刻。

参考资料：

2.Wang Z, Wang Y, Zhu R, et al. Long-term survival and death causes of systemic lupus erythematosus in China: a systemic review of observational studies[J]. Medicine, 2015, 94(17).

3.中华医学会风湿病学分会. 2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南[J].中华内科杂志, 2020, 59(3): 172-185.

4.Dooley M A, Houssiau F, Aranow C, et al. Effect of belimumab treatment on renal outcomes: results from the phase 3 belimumab clinical trials in patients with SLE[J]. Lupus, 2013, 22(1): 63-72.

5.Wallace D J, Navarra S, Petri M A, et al. Safety profile of belimumab: pooled data from placebo-controlled phase 2 and 3 studies in patients with systemic lupus erythematosus[J]. Lupus, 2013, 22(2): 144-154.

6.Isenberg D A, Petri M, Kalunian K, et al. Efficacy and safety of subcutaneous tabalumab in patients with systemic lupus erythematosus: results from ILLUMINATE-1, a 52-week, phase III, multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled study[J]. Annals of The Rheumatic Diseases, 2016, 75(2): 323-331.

7.Isenberg D, Gordon C, Licu D, et al. Efficacy and safety of atacicept for prevention of flares in patients with moderate-to-severe systemic lupus erythematosus (SLE): 52-week data (APRIL-SLE randomised trial)[J]. Annals of The Rheumatic Diseases, 2015, 74(11): 2006-2015.

8.Chen X, Hou Y, Jiang J, et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and tolerability of single ascending doses of RCT-18 in Chinese patients with rheumatoid arthritis[J]. Clinical Pharmacokinetics, 2014, 53(11): 1033-1044.

图片来源：Pixabay

作者：奇点糕 来源：奇点网返回搜狐，查看更多