佛朗西斯·克里克所绘，最早的DNA双螺旋 草图

　　1953年，两位年轻的科学家美国的沃森 (J.D.Watson)和英国的克里克(F.H.C.Crick)发现了DNA双螺旋结构，这一发现是20世纪生物学的伟大成就之一，有人甚至认为，“在整个生物学史上比之双螺旋的发现，几乎没有更为决定性的突破。”

　　沃森-克里克的成功不是偶然的，他们在DNA双螺旋结构的发现过程中，综合了3个学派(生化学派、结构学派、信息学派)的研究成果，成功地运用了模型方法。

　　1.酝酿期(模型孕育期) 这一时期持续的时间较长，主要是为建造模型作思想上、资料上的准备，并形成建模的目的与基本思路。

　　本世纪40年代，当大多数生物学家由于受四核苷酸 理论的影响，放弃DNA作为遗传物质 的思想时，沃森却直觉地预感到DNA是基本的遗传物质 。迈尔认为：“这些研究者中，沃森先于任何其他人，认识到了DNA分子 在生物学中的决定性价值，同时正是这种理解激励他不懈地推进这项工作直到成功的结论。”然而，直到1950年，结构学派权威威尔金斯(M·Wilkins)还感到纳闷：“核酸在细胞中是干什么的?”

　　当沃森-克里克确立研究DNA的重要性后，立即认识到要了解DNA的功能，首先就要弄清DNA的结构，而研究DNA的结构又不能不顾及它的生物学功能。他们认为，威尔金斯将DNA的结构与功能割裂开来的研究方法必然会把研究引入死胡同。

　　基于上述认识，沃森和克里克试图运用有关DNA的结构资料和生化资料建立一种分子模型。

　　早在20世纪30年代初期，生物化学家就已确定了DNA的化学组成：DNA是由4种脱氧核苷酸组成，每个脱氧核苷酸包括1分子碱基、1分子脱氧核糖和1分子磷酸：DNA的纵向骨架是由脱氧核糖和磷酸交替组成的。那么这3种分子是如何相连的?根据威尔金斯和富兰克林的X射线衍射研究，已经清楚DNA分子是由许多亚单位堆积而成的，这些亚单位有着规则的螺旋几何形状，每3.4 单位重复一次，并且弄清了DNA分子是一种长链多聚体，有不变的直径。他们的工作还留下以下问题没有解决：DNA是单链螺旋还是两链或链螺旋呢?碱基(4种)是在螺旋的内侧还是外侧?它们之间是如何相互作用的?

　　据此，沃森-克里克试图建立一个DNA结构 模型，不仅要同上述X射线衍射资料一致，而且也能解释DNA的自催化和异催化的双重功能，使结构与生物学功能相适应。

　　2.形成期(模型建立期) 这是解决构建模型的技术问题的时期。

　　沃森-克里克着手建立DNA分子模型时，借鉴和引用了鲍林的方法。鲍林(Pauling)在研究蛋白质α-螺旋结构时，采用了一个考察分子模型的极好的物理方法，即首先通过从理论上考虑建立各种可能的模型，然后用X射线衍射结果来检验模型，从而在1951年成功地建立了蛋白质的α-螺旋模型。并且鲍林利用自己建立蛋白质的α-螺旋的成功经验，正在加紧工作，准备建立一个DNA分子模型。

　　沃森-克里克用卡纸板剪成各种分子成分，象儿童玩七巧板一样，将分子拼合成各种模型。他们用这些模型无休止地实验，终于在1953年2～3月得出了正确的答案。七巧板式的分子拼合成的模型不断地启发沃森-克里克提出谜一般的问题，并引导他们揭露其谜底。

　　链的条数：一条、两条还是三条?1952年，S·Furberg推测DNA是由一条多核苷酸链组成的，在这条单链中，堆砌起来的碱基形成一根带有磷酸-脱氧核糖主链的柱，而在外面则形成一个螺旋。但从X射线衍射的数据分析，已经排除了是单链的可能性。可供选择的方案已缩减到两链或三链分子。威尔金斯和富兰克林却坚持说，X射线资料倾向于排除双链结构，不过他们并没有公布他们的结果，所以沃森-克里克没有必要的资料去核对各种可能性，只得建立起两条链和三条链的DNA分子模型。但由于一次偶然的机会，当沃森访问威尔金斯的实验室时，从他那里发现X射线的密度图象不排除双链模型的可能。

　　侧链(碱基)和主链(脱氧核糖-磷酸骨架)谁在内侧?一种可能是脱氧核糖-磷酸骨架位于分子的外侧，碱基象洗瓶刷的毛那样附在主链的内侧，这些碱基之间通过弱吸引力(如氢键)相互吸引;另一种可能是脱氧核糖-磷酸骨架(主链)位于分子的内侧，而那些毛(碱基)位于外侧。这样，一条主链上的某些基团相互吸引，或者不同主链上的基团相互吸引，从而形成弯曲或折迭。直到1951年，克里克仍坚持认为后者是最可能的结构类型。但是在沃森看来，如果主链放在内侧，如何将带有参差不齐碱基序列的两条或三条链组装在一起，就成了一个可怕的问题了。最后，他又了解到富兰克林一年前提出的脱氧核糖-磷酸骨架在外侧的推测已被新近的衍射资料完全证实，于是，沃森-克里克放弃了原来的设想，采用了富兰克林的推测。

　　碱基互补配对：同配还是异配?当克里克埋头于思考DNA链上的碱基相互吸引问题时，是选择同配方案，即同类碱基(嘌呤与嘌呤、嘧啶与嘧啶)或相同碱基(如A与A等)之间相互吸引，还是选择异配方案，即不同碱基的配合(一个嘌呤与一个嘧啶)。为此，他请求数学家格里菲斯(J.Criffith)为他计算

　　这一不同碱基互补的新奇思想立即得到查哥夫(E.Chargaff)的支持。早在1950年，生化学家查哥夫就发现如下规律：在任何种类的生物体中，腺嘌呤与胸腺嘧啶之比以及鸟嘌呤与胞嘧啶之比例总是接近1∶1。这一比值的生物学意义一直未能得到说明。克里克惊奇地发现，查哥夫的配对规则与格里菲斯的理论计算竟不谋而合。

　　当沃森-克里克扫清建立模型的上述三大理论障碍后，他们的研究工作进展很快。当他们把卡纸板分子模型中的A与T配对，C与G配对时，发现分子具有了同样的分子形状及直径。这种配对方案既解决了DNA分子直径不变的问题(稳定性)，又解释了查哥夫的1∶1的碱基比。当沃森与克里克最后认识到这种数字关系的重要性时，沃森-克里克只花了另外三个星期就把他们剪出的模型摆出了正确的结构。

　　沃森-克里克DNA模型发表在1953年4月《自然》上，这个模型的要点是：DNA是双螺旋结构，就像一种螺旋楼梯，梯阶由碱基对构成，碱基互补配对方式是A-T，C-G;碱基对在内侧，脱氧核糖-磷酸骨架在外侧;两条链是互补的。

　　3.成熟期(模型完善拓展期) DNA双螺旋模型如果是成功的，必须经得起实验的检验，必须具有巨大的解释力和预见性。反过来，实验的证明和理论的拓展又是模型成熟的标志。

　　沃森-克里克的双螺旋模型提出后，立即得到科学界的公认与接受，包括两个最积极地竞争的实验室——鲍林与威尔金斯的实验室。

　　这个模型完美地说明了遗传物质的遗传、生化和结构的主要特征，并与所有关于DNA的研究资料相吻合。在生化和结构水平上，解释了双螺旋所特有的X射线数据;DNA分子的固定直径，碱基的有规律的间隔堆积，以及1∶1的碱基比例等。从生物学角度(功能)上看，它解释了自催化和异催化，并提出了DNA如何贮存遗传信息的机制。自催化或DNA复制 的基础在于双链的互补性。正如他们发表在《自然》杂志的论文的结尾谦虚地说：“这一点并没有逃脱我们的注意，即我们所假设的两条DNA链的特定配对，直接提示了遗传物质一个可能的复制机理。”

　　按照沃森-克里克提出的复制机理，DNA两条链分开后各自都能作为复制新链的模板，而复制时，两条模板按照碱基互补配对原则(A-T，C-G)吸引带有互补碱基的核苷酸，并形成两条新的互补链，结果原来的一个DNA分子就形成两个与亲代完全相同的子代DNA分子。这样，复制出来的每一个DNA分子都包含一条原有分子中的“老”链和一条“新”链。因为原来DNA分子中的一半在复制DNA分子中被保留下来了，所以称这种复制为半保留复制。

　　1958年，美国的M.Meselson和F.W.Stahl先把亲代与子代的双链DNA用不同分子量的同位素标记起来，然后采用CsCl密度梯度超速离心技术把它们分离出来，测定不同链的含量。实验结果同沃森-克里克的半保留复制机制所预料的结果完全一致，从而证明DNA复制的确是半保留性的。而DNA自我半保留复制又是支持DNA双螺旋结构模型的有说服力的证据之一。

　　支持DNA双螺旋结构模型的又一证据是DNA的离体合成实验。1957年，Kornberg在试管中用脱氧核苷酸合成了DNA。他用4种脱氧核苷三磷酸、DNA多聚酶以及现存的DNA作为引物，合成了新的DNA。经分析，发现

　　DNA双螺旋结构模型解释了基因线性顺序的本质，揭示了基因精确复制的机制，用化学术语解释了突变 的本质，指出突变 、重组 在分子水平上是不同的现象。虽然它未能为异催化即基因控制蛋白质合成 问题提供机制，但为解决这一问题指明了方向。关于遗传信息如何流动的问题，现在就表现为DNA中一条链的碱基顺序如何被翻译为蛋白质中一定氨基酸顺序的问题。随着DNA双螺旋模型的建立，这些问题以及一系列复杂问题都迎刃而解了。

　　60年代，克里克进一步提出了“中心法则”，科学家们破译了遗传密码，发现了调节基因的作用原理;揭示了突变的分子基础;70年代，兴起了遗传工程;80～90年代，将研究真核生物基因表达 的调控，测定人体基因组 的核苷酸序列。生物学正以勃勃生机跨入21世纪——“生物学世纪”。