共价有机框架（covalent organic framework，COF）是一类主要由C、H、N、B、O等轻原子构成、以共价键连接的一类新型多孔晶态材料。COF具有孔道结构高度有序、孔径可调、比表面积较大、合成方法多样和易于功能化修饰等特点，在非均相催化、气体吸附与分离以及光电材料等领域具有广阔的应用前景。

COF材料作为一种纯有机的晶态多孔材料，具有很多优点。与无定型材料相比，COF材料具有确切的结构和规则的孔道结构；与金属有机框架（MOF）材料相比，COF材料的稳定性有大幅提高，并且其结构可预测性很强，不需要单晶就可以进行结构解析。此外，COF材料的构筑单元丰富多样，结构功能可调。因此，COF材料是研究手性的一个很好的平台，然而手性共价有机框架（CCOF）的合成十分复杂，在材料的构筑过程中要充分考虑到不对称性和结晶性的平衡问题，目前合成CCOF主要采取“自下而上（Bottom-up）”和“合成后修饰（Post-synthesis）”两种策略。

2014年，日本分子科学研究所的江东林教授通过合成后修饰的方法合成了首例CCOF材料，他们利用Click反应将手性有机小分子催化剂吡咯烷引入到COF的框架内，并且通过改变单体的投料比得到一系列含有不同催化剂负载量的CCOF材料（图1）。但是，随着负载量的不断提高，材料的有序性逐渐降低，同时比表面积和孔径不断下降。通过催化醛对硝基烯烃的不对称Michael加成反应发现，CCOF材料催化活性较均相催化剂有明显提高，但是得到的产物ee值中等，与无定形的CMP材料相比，该晶态材料的优势并不明显。

图1：（A）合成后修饰法合成手性COF；（B）含有不同催化剂负载量的COF材料结构示意图。图片来源：Chem. Commun., 2014, 50, 1292

结构的稳定性是影响COF材料应用的重要因素。2015年，江东林课题组通过在亚胺键的邻位引入电子供体基团OMe，降低了层间的排斥力并加强了层间的相互作用，极大的增加了COF材料的稳定性（图2）。利用该策略合成的COF在很多苛刻的条件下都能保持着非常好的结晶性和孔隙度，如水（25 ℃和100 ℃）、强酸（12 M盐酸水溶液）和强碱（14 M NaOH水溶液）。继而，他们进一步通过将手性吡咯烷催化剂引入COF的孔壁，得到了一系列CCOF，其中孔壁上的有机催化剂负载量可被精确地调控。凭借COF骨架的不溶性，将这些CCOF作为不对称Michael加成反应的催化剂，这些催化剂表现出比模型催化剂更高的反应活性和相当的对映选择性。此外，该CCOF材料可以循环使用5次，材料结晶性、反应活性和立体选择性均可保持。

图2：（a）高稳定COF的合成示意图；（b）COF的结构示意图；（c）CCOF的合成示意图。图片来源：Nat. Chem., 2015, 7, 905

2016年，兰州大学丁三元教授和王为教授直接从手性前体出发构筑CCOF材料，将一种手性吡咯烷连接到二胺的前体上，与三苯甲醛和三羟基三苯甲醛缩合得到含有手性吡咯烷基团的CCOF材料：LZU-72和LZU-76（图3）。LZU-76催化芳香醛和丙酮的不对称Aldol反应，具有非常高的活性和对映选择性。该策略结合了砌块基元的刚性和手性基元的不对称性，为CCOF的构筑提供了一种全新的思路。

图3. LZU-72和LZU-76的合成示意图。图片来源：J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 11489

2016年，上海交大的刘燕研究员和崔勇教授采用自下而上的合成策略，利用手性TADDOL衍生的四醛单体和4,4'-二氨基二苯甲烷的缩合反应，成功合成了两例具有二维结构的手性COF材料CCOF-1和CCOF-2（图4）。结构模拟发现，所合成的CCOF具有双重的互穿网格型网络。CCOF-1和CCOF-2和Ti(OiPr)4配位后，作为Lewis酸可以催化芳香醛和二乙基锌的不对称加成反应。反应的转化率可达到99%，ee值可达到95%，并且催化循环5次后，材料的有序性可以保持，催化反应的活性和立体选择性没有明显的降低。该工作首次使用具有螺旋结构的手性TADDOL前体和具有柔性结构的二胺前体来合成CCOF，为今后CCOF的设计合成提供了新的思路。

图4. CCOF-1和CCOF-2的合成示意图。图片来源：J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 12332

2016年，上海交通大学的崔勇教授和刘燕研究员团队报道了一系列的双组分和三组分CCOF材料（图5）。这些CCOF采用三种堆积方式，随着构筑单元中取代基位阻的增大，框架更倾向于采取错层堆积的方式以减小层与层之间的排斥。与双组分CCOF相比，三组分CCOF具有更好的结晶性和稳定性，并且在消除保护基团后仍可保持很好的晶态，而双组分CCOF在消除保护基团后晶态消失；三组分CCOF在沸水、2 M盐酸和6 M NaOH溶液中放置一周后仍可保持很好的晶态。基于三组分CCOF良好的结晶性和稳定性，作者进一步研究了该材料在非均相手性催化方面的应用。其中DMTA−TPB1/3'在不对称α-Aminooxylation反应中表现出良好的立体选择性（ee 值最高可达95%），DMTA−TPB1/4'在不对称aldol反应中立体选择性（ee 值最高可达92%）也较为理想，DMTA−TPB1/5'在不对称Diels−Alder反应中立体选择性最高可达95%，非对映选择性endo/exo最高可达22:1，比相应的均相催化剂参与反应时得到的立体选择性和非对映选择性结果更佳。

图5. 双组份和三组分CCOF的合成示意图。图片来源：J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 8277

紧接着，该课题组通过纯的光学异构体1,2-二氨基环己烷与具有零个或三个3-叔丁基的C3对称三水杨醛经过亚胺缩合形成两种CCOF材料：CCOF-3和CCOF-4（图6）。粉末X射线衍射和模型研究以及孔径分布分析表明，基于Zn-salen的CCOF具有AA堆叠的二维六边形网格。与非烷基化类似物相比，孔壁上掺入叔丁基的COF在酸性（1 M 盐酸）和碱性（9M NaOH）下的化学稳定性的显著增强，证明了通过加入大体积疏水集团可以改善骨架的化学稳定性。多元金属CCOF可以交换Zn-salen中的金属模块，交换的CCOF仍保持高结晶度和孔隙率，并且可以用作醛的不对称氰化、Diels−Alder反应、烯烃环氧化、环氧化物开环等非均相催化，合成的ee值高达97%。

图6. 基于Zn(salen)的CCOF的合成及后金属交换。图片来源：J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 8693

2017年，山东师范大学董育斌教授与陈功军副教授利用手性的2-甲基哌嗪与三聚氯氰的反应构筑了一类新型CCOF（图7），富含氮的COF骨架可以装载和稳定Pd纳米粒子，再通过负载Pd纳米粒子得到CCOF纳米粒子复合材料（Pd@CCOF）。该复合材料可以作为一种非均相催化剂高效催化不对称Henry反应和还原Heck反应，在非常温和的条件下可以取得高收率和高立体选择性。此外，该材料可以循环多次，活性和选择性没有明显下降。这是首例CCOF与纳米粒子的复合材料催化不对称有机反应的报道。

图7. 2-甲基哌嗪与三聚氯氰合成CCOF的示意图。图片来源：Chem. Mater., 2017, 29, 6518

2016年，南开大学严秀平课题组将Tp和(+)-Ac-L-Ta反应得到了手性前体CTp，然后使手性前体CTp和二胺前体Pa-RR1在水热条件下发生反应，得到了CCOF材料：CTpPa-1、CTpPa-2和CTpBD（图8）。TGA测试表明，得到的CCOF材料具有很好的热稳定性，有利于进行手性的气相色谱分离。作者先将石英毛细管柱的内表面修饰上氨基，目的是为了和手性前体CTp发生反应。接着向石英毛细管柱中注射加入CTp和Pa-RR1的混合溶液，在原位发生反应，得到手性COF毛细管柱。经过测试发现，手性COF毛细管柱对(±)-1-苯乙醇、(±)-1-苯-1-丙醇、(±)-柠檬烯和(±)-乳酸甲酯具有很好的分离效果。与之相比，市售的手性毛细管柱β-DEX 225和Cyclosil B对(±)-1-苯-1-丙醇和(±)-柠檬烯没有分离效果。这是CCOF应用到手性分离的首次报道。

图8. CCOF的合成及原位生长得到的CCOF填充得到的毛细管柱。图片来源：Nat. Commun., 2016, 7, 12104

2018年，上海交通大学崔勇教授和刘燕特别研究员采取一种自下而上的策略，利用手性TADDOL衍生的醛与四(4-氨基苯基)甲烷的缩合反应得到首例三维的CCOF材料：CCOF-5（图9）。继而，通过对亚胺键的后合成氧化，骨架转变为酰胺键的CCOF-6，结晶性和孔隙度都得到了保持，并且稳定性得到了一定的提高。利用软件模拟得到的两种CCOF的结构均是五重穿插的金刚石拓扑，并且在其管状通道内修饰有手性二醇功能基团。作者利用该材料作为手性填料用来通过高效液相色谱来分离外消旋的醇类化合物，实验结果表明，氧化后的CCOF-6对1-苯-2-丙醇、1-苯-1-戊醇、1-(4-溴苯)-乙醇均可以达到基线分离，而CCOF-5分离效果不如CCOF-6，可能是氧化后形成的酰胺键可以调控孔道的疏水性和亲和力。这是首例三维CCOF用于手性高效液相色谱分离的报道。

图9. CCOF-5和CCOF-6的合成示意图。图片来源：J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 892

——小结——

近五年来，CCOF材料在不对称催化和手性分离方面都取得了很大的进步，但是仍有很大的发展空间，今后需要解决的问题主要是稳定性和选择性。江东林教授提出的供电子基团增强层间作用以及崔勇教授发展的引入大位阻疏水集团/多组分分散层间排斥力/氧化亚胺键为酰胺键等策略都在一定程度上提高了CCOF材料的稳定性。目前报道的性能优异的CCOF材料大多数基于手性优势配体，因此今后开发新型的基于手性优势配体的CCOF材料将是研究热点。此外，探索CCOF材料在手性分析和手性光学材料方面的应用也将是一个热点研究领域。

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