1.本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种合成6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己烷的新方法。

背景技术：

[0002]由于新冠病毒全球蔓延，已经成为世界流行性疾病，给全球公共卫生防御和医疗系统带来了严峻挑战。2021年辉瑞公司公布了其口服抗新冠病毒药paxlovid的最新临床试验结果。美国食品和药物管理局于2021年12月22日批准使用辉瑞公司的paxlovid药片紧急用于治疗12岁及以上的covid-19患者的轻至中度疾病。辉瑞的临床数据显示，该药在预防重症高风险患者住院和死亡方面的有效性为90%。6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己烷是合成paxlovid的关键中间体，市场需求量大。目前6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己烷报道的工艺路线主要有两种方法：中国专利cn102391228a报道，以菊酸乙酯为原料，经过氧化、水解、环合得到卡龙酸酐，再氨解、还原共五步反应得到6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己烷。此工艺路线原料生产厂家较少，并且需要使用高锰酸钾或臭氧进行氧化反应，易造成环境污染，工艺有安全隐患。[0003]中国专利cn102952011b报道，以异戊烯醇为原料，经过酯化、加成、水解、氧化、环合得到卡龙酸酐，再氨解、还原共七步反应得到6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己烷。此工艺路线需要使用重氮乙酸乙酯，操作危险容易引起爆炸，同时工艺路线较长，生产成本较高，没有市场竞争力。[0004]鉴于上述存在的问题，探索一条经济合理的工艺路线对其工业化生产具有重要意义。6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己烷的化学结构式如下：。

技术实现要素：

[0005]为解决上述问题，本发明公开了一种合成6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己烷的新方法，工艺过程简单，操作安全，原料廉价易得，相对于传统的卡龙酸酐工艺更加环保绿色，生产能耗和成本较低，适宜工业化生产。[0006]为达到上述目的，本发明的技术方案如下：一种合成6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己烷的新方法，包括以下步骤：步骤1：3-甲基-2-丁烯酸乙酯ii和氰乙酸乙酯iii加入乙醇中，再加入乙醇钠，控制温度，保温搅拌，制得化合物iv；步骤2：将化合物iv加入溶剂a中，再加入卤代试剂，控制温度，保温搅拌，制得化合物v溶液；反应液过滤，滤液中加入碱继续反应，制得化合物vi；步骤3：将化合物vi加入65%硫酸溶液中，控制温度，保温搅拌，制得化合物vii；步骤4：将化合物vii加入甲苯中，再加入醋酐，控制温度，保温搅拌，制得化合物viii溶液；蒸出溶剂后，再加入溶剂b，缓慢加入氨源，控制温度，保温搅拌，制得化合物ix；步骤5：将化合物ix加入四氢呋喃中，再加入硼氢化钠，控制温度，滴加三氟化硼乙醚，滴加结束控制温度，保温搅拌，制得化合物i。[0007]所述合成方法的反应式如下：。[0008]进一步地，步骤1中，所述3-甲基-2-丁烯酸乙酯ii与氰乙酸乙酯iii与乙醇钠的摩尔比为1:1～1.2:0.5～1，所述3-甲基-2-丁烯酸乙酯ii与乙醇的质量比为1:1～2。[0009]进一步地，步骤1中，所述控制温度为60～80℃，保温搅拌的时间为1～5小时。[0010]优选地，步骤1中，控制温度为60～70℃；保温搅拌的时间为3～5小时。[0011]进一步地，步骤2中，所述化合物iv与卤代试剂与碱的摩尔比为1:0.5～1.1:1～1.1，所述化合物iv与溶剂a的质量比为1:2～3。[0012]进一步地，步骤2中，所述加入卤代试剂卤代反应，控制温度为60～80℃；保温搅拌的时间为1～3小时；所述加入碱环合反应控制温度为60～80℃；保温搅拌的时间为1～5小时。[0013]优选地，步骤2中，卤代反应控制温度为60～70℃，保温搅拌的时间为1～2小时；优选地，环合反应控制温度为60～70℃，保温搅拌的时间为3～5小时。[0014]进一步地，步骤2中，所述溶剂a为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈中的一种或多种；所述卤代试剂为氯气、ncs、tcca、nbs、溴素中的一种或多种；所述碱为加甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、dbu中的一种或多种。[0015]优选地，步骤2中，溶剂a为乙醇、叔丁醇、四氢呋喃中的一种；优选地，卤代试剂为tcca、nbs、溴素中的一种；优选地，碱为乙醇钠、叔丁醇钾、dbu中的一种。[0016]进一步地，步骤3中，所述化合物vi与65%硫酸溶液的质量比为1:3～5；所述控制温度为90～140℃；保温搅拌的时间为8～12小时。[0017]优选地，步骤3中，控制温度为135～140℃；保温搅拌的时间为10～12小时2.467~2.583 (d, 2h, ch2), 4.131 (s, 1h, ch), 4.143~4.185 (m, 2h, och2), 4.244~4.298 (m, 2h, och2)。[0028]化合物（iv）的1hnmr图谱如图1所示。[0029]化合物（vi）的制备：在反应瓶中依次加入乙醇560g，化合物（iv）280g，再加入tcca 135g，缓慢升温至60℃，保温搅拌2小时，gc检测原料（iv）＜1%，反应结束，降至室温，过滤除去不溶物，得化合物（v）滤液。滤液中加入乙醇钠87g，缓慢升温至60℃，保温搅拌反应5小时，gc检测原料（v）＜1%，反应结束，减压浓缩至干，加入二氯甲烷800g，水400g，搅拌分层，有机相浓缩至干，得化合物（vi）136g，纯度＞95%，收率70%。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ 1.267~1.302 (t, 3h,ch3), 1.382~1.400 (s, 6h, 2ch3), 1.420~1.499(t, 3h,ch3), 2.590~2.711 (d, 2h,ch), 4.134~4.188 (m, 2h, och2), 4.362~4.415 (m, 2h, och2)。化合物（v）分离提纯后的1hnmr图谱如图2所示；1hnmr(cdcl3,400mhz):δ 1.098 (s, 3h,ch3), 1.260~1.294 (t, 3h,ch3)，1.970~1.983 (d, 1h,ch), 2.047~2.060 (d, 1h,ch), 4.110~4.231 (m, 2h, och2)。化合物（vi）的1hnmr图谱如图3所示。[0030]化合物（vii）的制备：在反应瓶中依次加入化合物（vi）130g，再加入65%硫酸400g，缓慢升温至135℃，保温搅拌12小时，中控合格，反应结束，缓慢降至室温，加入乙酸乙酯400ml萃取2次，合并有机相，400ml水洗涤1次，有机相浓缩至小体积，加入正己烷200ml，搅拌析晶2小时，过滤，烘干，得化合物（vii）110g，收率90%。1hnmr(dmso,400mhz):δ 1.132 (s, 3h,ch3), 1.303 (s, 3h,ch3), 1.837 (s, 2h, 2ch), 12.015~12.039 (br, 1h,cooh)。化合物（vii）的1hnmr图谱如图4所示。[0031]化合物（ix）的制备：在反应瓶中依次加入甲苯200g，醋酐150g，化合物（vii）100g，缓慢升温至160℃，保温搅拌6小时，反应结束，缓慢降至室温，得化合物（viii）溶液。溶液加入四氢呋喃150g，降温至0-5℃，缓慢加入25%氨水86g，再缓慢升温至180℃，保温搅拌12小时，反应结束，降至室温，加入二氯甲烷400g，用400ml水洗涤1次，有机相浓缩至小体积，加入正己烷200ml，搅拌析晶2小时，过滤，烘干，得化合物（ix）62g，收率70%。1hnmr(dmso,400mhz):δ 1.020 (s, 6h, 2ch3), 2.508~2.512 (d, 2h, 2ch)。化合物（viii）分离提纯后的hnmr图谱如图5所示；1hnmr(dmso,400mhz):δ 1.171 (s, 3h,ch3), 1.217 (s, 3h,ch3), 2.382 (d, 2h, 2ch), 10.671 (br, 1h,conh)。化合物（ix）的1hnmr图谱如图6所示。[0032]6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己烷（i）的制备：氮气保护，在反应瓶中依次加入四氢呋喃600g，化合物（ix）60g，硼氢化钠49g，降温至0℃，缓慢滴加三氟化硼乙醚245g，滴加结束，缓慢升温至50℃，保温搅拌12小时，反应结束，降温至0℃，缓慢滴加2n盐酸360g，滴加结束，在50℃保温搅拌3小时，用30%氢氧化钠调ph＞10，加入甲苯200ml萃取3次，合并有机相，蒸馏回收甲苯，再精馏得产品6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己烷（i）33.5g，纯度大于98%，收率70%。1hnmr(cdcl3,400mhz): 1.007~1.017 (s, 6h, 2ch3), 1.258~1.284 (d, 2h, 2ch), 2.893~2.921 (d, 2h,ch2), 3.069~3.108 (d, 2h,ch2)。6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷（i）的1hnmr图谱如图7所示。[0033]实施例2化合物（iv）的制备：在反应瓶中依次加入乙醇150g，3-甲基-2-丁烯酸乙酯（ii）150g，氰基乙酸乙酯（iii）132g，乙醇钠80g，缓慢升温至70℃，保温反应3小时，gc检测原料（ii）＜1%，降至室温，用醋酸调ph＜4，减压浓缩至干，得化合物（iv）276g，纯度＞95%，收率98%。[0034]化合物（vi）的制备：在反应瓶中依次加入叔丁醇840g，化合物（iv）280g，再加入nbs 227.5g，缓慢升温至70℃，保温搅拌1小时，gc检测原料（iv）＜1%，反应结束，降至室温，过滤除去不溶物，滤液中加入叔丁醇钾130.4g，缓慢升温至70℃，保温搅拌反应3小时，gc检测原料（v）＜1%，反应结束，减压浓缩至干，加入二氯甲烷800g，水400g，搅拌分层，有机相浓缩至干，得化合物（vi）141.8g，纯度＞95%，收率73%。[0035]化合物（vii）的制备：在反应瓶中依次加入化合物（vi）130g，再加入65%硫酸650g，缓慢升温至140℃，保温搅拌10小时，中控合格，反应结束，缓慢降至室温，加入乙酸乙酯400ml萃取2次，合并有机相，400ml水洗涤1次，有机相浓缩至小体积，加入正己烷200ml，搅拌析晶2小时，过滤，烘干，得化合物（vii）112.4g，收率92%。[0036]化合物（ix）的制备：在反应瓶中依次加入甲苯200g，醋酐150g，化合物（vii）100g，缓慢升温至150℃，保温搅拌8小时，反应结束，缓慢降至室温，加入四氢呋喃150g，降温至0-5℃，缓慢加入尿素57g，再缓慢升温至160℃，保温搅拌10小时，反应结束，降至室温，加入二氯甲烷400g，用400ml水洗涤1次，有机相浓缩至小体积，加入正己烷200ml，搅拌析晶2小时，过滤，烘干，得化合物（ix）66.4g，收率75%。[0037]6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己烷（i）的制备：氮气保护，在反应瓶中依次加入四氢呋喃720g，化合物（ix）60g，硼氢化钠65g，降温至5℃，缓慢滴加三氟化硼乙醚306g，滴加结束，缓慢升温至60℃，保温搅拌10小时，反应结束，降温至0℃，缓慢滴加2n盐酸480g，滴加结束，在50℃保温搅拌3小时，用30%氢氧化钠调ph＞10，加入甲苯200ml萃取3次，合并有机相，蒸馏回收甲苯，再精馏得产品6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己烷（i）35.6g，纯度大于98%，收率75%。[0038]需要说明的是，以上内容仅仅说明了本发明的技术思想，不能以此限定本发明的保护范围，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰均落入本发明权利要求书的保护范围之内。