而且 当肿瘤微环境内存在5-HT时，CD8+T细胞似乎也“抑郁了”，抗肿瘤效应明显下降，PD-1、LAG3等耗竭分子的表达上升，迁移到肿瘤部位后增殖能力也显著下降了。既不干活又不繁衍，T细胞选择躺平了，还哪来的抗肿瘤免疫应答呢。

进一步实验显示，5-HT能够直接对T细胞产生这么多负面影响，是因为它能够通过一种名为血清素化（serotonylation）的过程， 调控癌细胞内特定5-HT受体的表达，然后上调PD-L1的表达水平，这样就把T细胞的势头给打压下去了。

来自癌症基因组图谱计划（TCGA）的数据则显示， 多种肿瘤中的PD-L1表达水平，与本次研究中发现的，在 血清素化上调PD-L1表达中起关键作用的基因 TGM2 表达呈正相关 ，这就让此前的实验发现，有了初步临床数据的印证。

PD-L1（CD274）表达水平与TGM2的表达正相关

研究者们还分析了一些腹膜转移瘤样本，发现肿瘤内5-HT多的地方PD-L1表达就高，CD8+T细胞浸润得就少。这么一来，5-HT上调PD-L1表达水平，对免疫治疗起负面作用的逻辑线已经非常清晰了。

那么用抗抑郁药联合PD-1抑制剂，会不会体现协同增效性呢？研究者们进行的最后一步实验显示，氟西汀或PD-1抑制剂单药治疗，都能显著长期抑制小鼠肿瘤的生长，联合使用更能实现1+1>2，部分小鼠的肿瘤甚至被彻底清除。

只有氟西汀+PD-1抑制剂联合处理，才有望实现持久抑癌

但稍显遗憾的是，实验中使用的氟西汀剂量太高，直接拿来做人体临床会有非常明显的神经精神性副作用，因此研究者们换成专门抑制TPH1的已获批新药telotristatethyl实验，效果同样也很不错。

不过实验也发现， 抑制5-HT这一招对免疫治疗的助力可能仅限于“热肿瘤”，因为5-HT并不会影响免疫细胞向肿瘤部位迁移，所以如果换成免疫浸润本来就比较差的软组织肉瘤等冷肿瘤，那么5-HT抑制剂单药或联合PD-1抑制剂使用都不见效。

能把热肿瘤的免疫治疗效果进一步提升其实也很好，就拿非小细胞肺癌这个兵家必争之地来说，PD-1抑制剂单药治疗PD-L1高表达患者这个“最适人群”，客观缓解率也才40%，如果配上5-HT抑制剂能提高到70%，那绝对得用起来

参考资料：

1.Schneider Marcel A, Heeb L, Beffinger Michal M, et al. Attenuation of peripheral serotonin inhibits tumor growth and enhances immune checkpoint blockade therapy in murine tumor models[J]. Science Translational Medicine, 2021, 13(611): eabc8188.

2.Camilleri M. Serotonin in the gastrointestinal tract[J]. Current Opinion in Endocrinology, Diabetes, and Obesity, 2009, 16(1): 53.

4.Shajib M S, Khan W I. The role of serotonin and its receptors in activation of immune responses and inflammation[J]. Acta Physiologica, 2015, 213(3): 561-574.

5.Sarrouilhe D, Mesnil M. Serotonin and human cancer: A critical view[J]. Biochimie, 2019, 161: 46-50.

本文作者丨谭硕返回搜狐，查看更多