α-地中海贫血(α-地贫，α-thalassemia)(OMIM #604131)是由于α珠蛋白肽链的合成受到部分或完全抑制，导致血红蛋白(hemoglobin，Hb)合成不足而引发的遗传性溶血性贫血，呈常染色体隐性遗传，致病基因为HBA1(OMIM *141800)和HBA2(OMIM *141850)，男女患病几率相等[1,2]。

α-地贫的临床表现变异度较大，病情的严重程度与α-珠蛋白链减少的程度直接相关[3,4,5]。携带者一般表型正常，无症状或仅有轻微的红细胞参数改变。患者按症状轻重可分为Hb H病和Hb Bart’s水肿胎综合征。Hb H病又称中间型α-地贫，患者多表现为中度溶血[6]。这类个体出生时无明显症状，婴儿期之后逐渐出现贫血、肝脾肿大、黄疸等，部分个体可出现骨骼变形，导致特殊面容，如上颌过度生长、前额突出等。合并感染或服用氧化性药物后可诱发急性溶血甚至溶血危象。大部分患者发育正常，日常生活无明显影响，不需要输血。少数贫血较重者有脾功能亢进，切除后症状可改善。常见的并发症包括胆结石、下肢溃疡等。老年患者可能由于慢性溶血导致铁过载。Hb Bart’s水肿胎综合征又称重型α-地贫，为致死性疾病。受累胎儿由于严重贫血和缺氧，常在妊娠23～38周在宫内或分娩后半小时内死亡。胎儿全身水肿、黄疸、肝脾明显肿大、发育不良。怀有此类胎儿的孕妇可能发生先兆子痫、早产和异常出血；由于巨大胎盘，分娩时可引发严重的并发症[7]。

α-地贫是世界范围内高发的单基因遗传病，大约5%的世界人口携带α-珠蛋白基因的变异[1]。高发地区包括我国南方、东南亚、地中海地区、印度、中东和非洲等热带和亚热带地区[8,9]。最近几十年，由于人口迁移，北欧和北美也陆续发现不少的病例。在我国，α-地贫主要发生于长江以南的省份。流行病调查显示，携带率最高的为广东(12.70%)、广西(19.11%)和海南(45.04%)三省[10]；香港、台湾、福建、江西、云南、贵州等省区也是发病较严重的地区[4]。值得注意的是，在海南省，α＋地贫的携带率高于α0地贫[10]，而其他省份则相反。随着改革开放后人群的广泛迁移，长江以北的省份亦有零星的报道。此外，α-地贫突变基因的分布具有明显的地域或群体特异性，不同种族的人群具有各自独特的突变组成。

血红蛋白为一对α类珠蛋白链和一对β类珠蛋白链组成的四聚体。α珠蛋白基因簇位于16号染色体p13.3区，包含3个功能基因，即在胚胎期表达的ζ2(HBZ)以及胎儿和成人期表达的α2(HBA2)和α1(HBA1)；此外还包含3个假基因Ψζ1(HBZps)、Ψα1(HBA1ps)和Ψα2(HBM)。其排列顺序为5′-ζ2-Ψζ1-Ψα2-Ψα1-α2-α1-3′[2]。该基因簇的表达受上游4个高度保守的非编码序列(multi-species conserved sequence)MCS-R1、-R2、-R3和-R4的调控。研究表明，位于ζ2基因上游40 kb的MCS-R2(又称HS-40)是主要的调控位点。其缺失将明显下调α珠蛋白基因的表达水平。α2和α1的编码序列相同，但α2的表达量高于α1，比例约为2∶1[1,3,11]。

α-地贫突变又可分为缺失型和非缺失型，其中缺失型突变占大多数[1,11]。根据缺失的α基因数目，可分为α＋地贫(缺失1个α基因，-α/)和α0-地贫(缺失2个α基因，--/)。非缺失型突变(αTα或ααT)指α1或α2基因发生点突变或若干碱基的缺失，通常被定义为α＋地贫。研究者已在不同的种族中鉴定出超过100种突变等位基因，其突变谱具有明显的地区或民族特征[1,3,11]。α0地贫主要见于东南亚和地中海地区，其常见突变分别为--SEA(东南亚型缺失)和--MED(地中海型缺失)。α＋地贫常见于印度、东南亚和非洲，以-α3.7(右侧缺失)和-α4.2(左侧缺失)最为常见。非缺失型突变主要影响α珠蛋白基因mRNA的加工、翻译以及翻译后的加工。HBA2：c.369C>G(Hb Westmead)、HBA2：c.427T>C(Hb CS)、HBA2：c.377T>C(Hb QS)是中国最常见的非缺失型突变类型。迄今为止，在中国人群中已发现了104种α-珠蛋白基因突变(数据来自Human Variome Project China, http：//www.genomed.zju.edu.cn/LOVD3/genes[12]，见附表1)。6种α-基因突变(--SEA/、-α3.7/、-α4.2/、HBA2：c.369C>G、HBA2：c.427T>C、HBA2：c.377T>C]占了人群总数的98%以上[4,12]。因此，现有的临床常规诊断主要针对上述突变。

α-地贫表型的严重程度与失去功能的α基因的拷贝数直接相关[1,3,13]。正常的人体细胞包含4个有功能的α-珠蛋白基因(基因型αα/αα)。1个α-基因丧失功能(基因型为-α/αα、ααT/αα或αTα/αα)称为静止型α-地贫，携带者通常无任何症状，仅能够通过基因诊断发现(基因型为αCSα/αα或αQSα/αα者可有小细胞低色素的血液学表现)。2个α-基因丧失功能(基因型为--/αα、-α/-α、-α/ααT或αTα/αTα)称为α-地贫特征，又称轻型α-地贫。携带者无临床症状，血液学检查可见小细胞低色素的特征。3个α-基因丧失功能(基因型为--/-α或--/αTα)将表现为Hb H病，患者偶尔需要输血治疗。某些基因型为αTα/αTα的病例(如αCSα/αCSα、αQSα/αQSα和αCSα/αQSα)也可表现为Hb H病。通常非缺失型Hb H病(--/αTα)比缺失型Hb H病(--/-α)的表现更为严重[6]。4个α-基因丧失功能(基因型为--/--)将表现为Hb Bart’s水肿胎综合征。亦有少量案例报道小部分的--/αTα也可能表现为该综合征[14]。

溶血和无效造血是α-地贫的主要病理生理学机制[4,13]。Hb H病患者通常仅有小于30%的α-珠蛋白链表达，β链表达过剩，将聚合成β珠蛋白四聚体(β4，即Hb H)。Hb H不稳定，易分解为游离的β链并沉积聚集形成包涵体，使红细胞受损，导致慢性溶血性贫血。此外，部分非缺失型Hb H病患者还同时携带有基因的点突变，同时产生的异常肽链将破坏红细胞的稳定性，从而加重溶血效应[3]。Hb Bart’s水肿胎由于α珠蛋白完全无表达，胎儿体内仅有γ四聚体(即Hb Bart’s)，后者在低氧状态下无法释放O2，同时易解离成游离的γ链，其氧化物可直接损伤红细胞膜，使红细胞寿命缩短，加速溶血。胎儿组织缺氧，导致髓外造血，造成肝脾肿大、心功能不全，进一步加重水肿，使孕中期胎儿的发育受到严重影响，并逐步累及全身重要脏器，最终由于严重缺氧导致胎儿死亡[15]。

α-地贫的临床表型诊断应重点关注以下两个方面[4,16,17](表1)：(1)临床体征。Hb H病患者可出现肝脾肿大、地中海贫血样骨骼改变(如上颌骨肥大、颅骨骨折、颧骨突出等)以及黄疸等症状。当合并妊娠、感染和服用氧化性药物时，贫血可加重[13]。评估症状的严重程度建议进行腹部B超、血液生化指标检测。水肿胎儿在妊娠期可通过超声检查发现，详见"产前诊断"部分；(2)实验室检查。红细胞参数分析显示小细胞低色素性改变[平均红细胞容积(mean corpuscular volume，MCV)< 80 fl和/或平均红细胞血红蛋白含量(mean corpuscular hemoglobin，MCH)0.5；(2)大脑中动脉收缩期血流峰值(middle cerebral artery - peak systolic velocity，MCA-PSV)>1.5 MoM；(3)胎盘厚度(placental thickness，PT)>18 mm。孕中期(17～22周)的主要超声指标包括：(1)CTR>0.5；(2)MCA-PSV>1.5 MoM；(3)胎心周长(cardiac circumference)> 1.17 MoM；(4)脾动脉收缩期血流峰值(splenic artery-peak systolic velocity，SpA-PSV)>1.5 MoM；(5)脾脏周长(splenic circumference)>95个百分位[26]。对于Hb H病，既往研究表明，基因型为--/αCSα的个体多表现为较严重的贫血，生活质量差[1,6,27]，因此建议对这类胎儿进行产前诊断。由于Hb H病为非致死性，且大多数患者病情不严重，针对这类胎儿的产前咨询和诊断需充分考虑相关的伦理学原则。

如前所述，静止型α-地贫携带者(-α/αα、ααT/αα或αTα/αα)和α-地贫特征(--/αα、-α/-α、-α/ααT或αTα/αTα)为非患病个体，无临床症状且终生稳定，对发育无影响，无须任何针对性的治疗。对这类基因型的胎儿亦无须进行产前诊断。

Hb Bart’s水肿胎属于胎儿期致死性疾病，孕育这类胎儿的孕妇因巨大胎盘有发生大出血等严重并发症的风险，因此推荐对这类胎儿进行产前诊断，并在确诊后与其双亲沟通，在知情同意和符合伦理的前提下，选择性终止妊娠[28]。在α0-地贫基因携带率较高的地区，应实施大规模的人群筛查。对于双方均携带α0-地贫突变的高风险夫妇(或拟婚青年)，应为其提供遗传咨询和符合医学伦理原则的相关操作。产前诊断的实施方式如前所述。Hb Bart’s水肿胎儿是我国广西和广东地区发病率排名前三的出生缺陷，也是我国南方人口健康领域的重大公共卫生问题。大人群预防计划包括对于高发地区民众的宣传教育、基于实验室网络的杂合子筛查以及产前诊断。目前我国已在南方多个高发省份开展了政府领导下的预防计划[28,29]，并取得了降低水肿胎出生率50%的良好效果。

从国情出发，目前的大人群筛查主要在婚检和产检早期进行。即先用快速、准确、价廉的血液学方法发现疑似杂合子，再通过分子诊断确定其基因型。目前的主流方法是基于表型的筛查技术，全血细胞分析和Hb电泳分析是主要的筛查指标[16]。前者用于诊断小细胞低色素贫血，MCV和MCH降低是最重要的阳性指标。后者被用于分析地贫的类型，成人Hb A2水平降低是α0地贫的阳性指标。但这类筛查策略容易遗漏血液学表型阴性的携带者，而对全员进行分子筛查可以弥补这一缺陷。编写者已在10 111对夫妇中尝试将NGS技术作为分子筛查平台的可行性，发现与传统策略相比，可将高风险夫妇的阳性检出率提高23.2%[10]。

大部分Hb H病患者在早期不需要输血，仅在某些特定情况下需要输血[5]。因此，需要把握恰当的输血时机及策略。2013年国际地中海贫血联合会(Thalassaemia International Federation)指南推荐的输血指征[30]为：(1)可能出现Hb迅速下降的特定情况，如手术、感染或妊娠等，需偶尔输血；(2)当出现下列情况时，需要频繁输血：脾脏迅速增大(每年增大超过3 cm)伴Hb下降；生长发育迟缓；与骨龄一致的继发性第二性征发育障碍；骨骼改变；频繁的溶血危象；肺动脉高压；存在栓塞的风险；腿部溃疡；心血管疾病；生活质量差等。对于稳态下Hb100 g/L。输血治疗应关注的问题包括：(1)输血带来的铁负荷可增加内分泌并发症的发生率。因此，在开始输血后需监测血清铁蛋白水平，在适当的时候开始有效的祛铁治疗；(2)输血相关的自身免疫溶血性贫血。有研究显示，早期启动输血能减少自身免疫反应的发生率。同时，建议采用包括ABO、Rh(D、C、c、E、e)血型均相合的血液。输注去白细胞的红细胞悬液的量为每次1单位/10 kg，输注速度为5～10 mL/(kg·h)，每次输注时间>3 h；(3)与需要大量输血的重型β地贫不同，Hb H病需要个体化调整输血量及输血间隔。此外，符合指征的个体可采用腹腔镜进行脾切除，减少患者红细胞的破坏，延长其寿命，改善贫血[32]，但需注意加强患者术前和术后护理[31,32]。对于接受治疗的Hb H病患者应定期随访，通过血常规检查、B超检查等关注其身体的状况，评估治疗效果。

国际地中海贫血联合会官网：

https：//thalassaemia.org.cy

地中海贫血突变数据库：

http：//globin.cse.psu.edu/hbvar/menu.html

http：//www.ithanet.eu

http：//www.genomed.zju.edu.cn/LOVD3/genes

血红蛋白病在线风险评估系统(DASH：diagnosis and at- risk assessment system for hemoglobinopathies)：

http：//www.smuhemoglobinopathy.com

参与本指南撰写的专家名单：商璇、徐湘民(南方医科大学基础医学院医学遗传学教研室)；杨芳(南方医科大学南方医院产前诊断中心)；张新华(中国人民解放军第九二三医院输血科)

参与本指南审读的专家名单：王伟(美国耶鲁大学医学院遗传系)；蒋玮莹(中山大学中山医学院医学遗传学教研室)；黄尚志(北京协和医学院、世界卫生组织遗传病社区控制合作中心)；任兆瑞(上海市儿童医院上海医学遗传研究所)